《Science》稳定的小分子激动剂释放免疫系统对癌症的“毒刺”
Scripps研究中心的科学家们发现了一种可以激活一种叫做“STING(刺)”的天然免疫增强蛋白的分子。这一发现标志着肿瘤学领域的一个关键进展,因为STING蛋白以其强大的抗肿瘤特性而闻名。
STING(干扰素基因刺激因子的缩写)负责组织免疫系统对抗病毒和癌症入侵者,由于其在促进抗肿瘤免疫方面的作用,已引起药物研发人员的热烈兴趣。
然而,STING在体内的天然激活剂是不稳定的与DNA相关的分子,在血液中不会持续很长时间。这阻碍了基于它们的治疗方法的发展,并促使人们寻找一种更稳定的刺激性小分子——一种可以在血液中循环并“系统地”对抗肿瘤的小分子,无论肿瘤可能存在于体内何处。
Scripps研究所的科学家们于北京时间8月21日在《Science》杂志上发表了他们的发现,他们筛选了一组结构多样的合适小分子,并鉴定出了一些能激活STING的小分子。在对其中一种分子进行修饰以优化其性质后,他们发现通过全身性地注入小鼠体内,可以大大降低黑色素瘤侵袭性的生长。
这一发现增加了一种循环药物的可能性,这种药物可以激活STING并抑制多种癌症。
“一个系统性的刺激活分子可能有相当大的用途,不仅作为癌症和传染病的治疗手段,而且作为研究刺依赖的抗肿瘤免疫和许多其他与STING相关的生物学过程的探针,”联合作者Scripps研究所化学系的副教授Luke Lairson博士说。
Lairson和他的同事们发现,他们优化的STING激活剂(命名为SR-717)似乎以与体内天然激活剂相同的方式激活了STING蛋白。他们用X射线晶体学在原子尺度上对相互作用进行了成像,结果表明SR-717和一种已知的天然激活剂结合在同一位点上,并诱导蛋白质发生同样的形状变化。
在一个侵袭性黑色素瘤的动物模型中,SR-717显著抑制肿瘤生长,阻止转移,诱导肿瘤分子向免疫系统的表达,并有力地提高肿瘤周围CD8+T细胞和NK细胞的水平,这两种细胞都是免疫系统最重的抗肿瘤武器。在这个有效剂量下,没有证据表明对动物有明显的副作用。
科学家们正在继续研究SR-717,希望将其开发成一种新的抗癌治疗方法,可以单独使用或与其他疗法联合使用。
原文检索:Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMp mimetic
(生物通:伍松)