一项新研究可能为治疗先天性角化不良和其他所谓的端粒疾病（细胞过早老化）提供突破。

Dana-Farber/Boston儿童癌症和血液疾病中心的研究人员利用该病患者捐献的细胞，鉴定出几个似乎能逆转细胞衰老过程的小分子。该研究的高级研究员Suneet Agarwal，医学博士希望这些化合物中至少有一种能推进临床试验。这一发现发表在4月21日的《Cell Stem Cell》杂志上。

如果成功，可能由此得到先天性角化不良（DC）的第一种治疗方法。目前的治疗只有骨髓移植，风险高，只能恢复血液系统功能，对其他器官无用。

端粒、端粒酶与健康

研究中发现的化合物可以修复端粒。

人体的干细胞，为了保留年轻的特质，通常会制造一种叫做端粒酶的酶，这种酶能重新构建端粒。但当端粒无法维持时，组织会提前衰老。一系列的疾病不仅会导致DC，还会导致再生障碍性贫血、肝硬化和肺纤维化。

35年前端粒酶的发现者获得了 2009年诺贝尔奖。随后的研究表明，这种酶可能是逆转衰老以及治疗癌症的关键，但在癌症中，恶性细胞变得“不朽”并无限期分裂也跟它有关。

多年来，研究人员一直试图找到一种简单而安全的方法来操纵端粒酶，保存端粒，并为端粒疾病创造治疗方法。

“一旦作用人类端粒酶的物质被鉴定出来，就会有很多生物技术初创企业大量投资，”Agarwal说。他在过去十年里一直在研究端粒酶的生物学但没有成功。“公司来来往往，市场上仍然没有药物。”

寻找小分子

DC可由多个基因中的任何一个突变引起。这些突变大多会破坏端粒酶的形成或功能，特别是通过破坏两种叫做TERT和TERC的分子，这两种分子结合在一起形成端粒酶。TERT是一种由干细胞产生的酶，TERC是一种非编码RNA，它作为模板来创建端粒的重复DNA序列。TERT和TERC都受到调控端粒酶作用的其他基因网络的影响。

其中一个基因是pARN。2015年，Agarwal和他的同事在《Nature Genetics》杂志上表明，pARN对TERC的加工和稳定非常重要。pARN突变意味着TERC减少，端粒酶减少，端粒提前缩短。

这项由博士后Neha Nagpal博士领导的新研究进一步深入，专注于一种对抗pARN和破坏TERC稳定性的酶——pApD5。

论文第一作者Nagpal说：“我们认为，如果我们靶向pApD5，我们可以保护TERC，恢复端粒酶的适当平衡。”。

Nagpal和她的同事首先进行了大规模的筛选研究以确定pApD5抑制剂，他们测试了超过100000种已知的化学物质，最初的“点击率”为480次，最终缩小到了一小部分。

然后，他们在马丁细胞和其他DC患者的干细胞中测试了这些抑制剂。令研究小组高兴的是，这些化合物提高了细胞中的TERC水平，并使端粒恢复到正常长度。

但真正的挑战是看这种治疗是否安全和特异——只影响携带TERT的干细胞。为了验证这一点，研究小组将导致DC的pARN突变引入人类造血干细胞，将这些细胞移植到小鼠体内，然后用口服pApD5抑制剂治疗小鼠。这些化合物增强了移植干细胞中的TERC并恢复了端粒长度，对小鼠和形成不同类型血细胞的能力没有不良影响。

Nagpal说：“这给我们提供了成为一种临床治疗方法的希望。”。

前面的路

在未来，Agarwal，Nagpal和他的同事们希望验证pApD5对其他疾病的抑制作用，包括端粒的错误维护——甚至可能是自身老化。他们最兴奋的两种化合物， BCH001和RG7834，正在被进一步开发中。

Agarwal说：“我们设想这些药物能成为一种新的口服药物，靶向全身的干细胞。我们预计，干细胞端粒的恢复将增加血液、肺和其他受DC和其他疾病影响的器官的组织再生能力。”

原文检索：Small-Molecule pApD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in patient Stem Cells

（生物通：伍松）