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乳腺癌高居女性癌症发病率和死亡率榜首，已确诊的女性癌症之中1/4都是乳腺癌。尽管全球已经在早期癌症检测和治疗方面取得了重大进展，但在美国这样的发达国家，每年仍约有4万名妇女死于乳腺癌转移。转移，几乎是所有乳腺癌致死的头号原因。早期诊断和治疗对生存至关重要。

大多数乳腺癌相关的死亡是由于癌细胞离开原发肿瘤，转移到身体其他部位，如骨骼、肝脏或肺部。但是，癌细胞如何迁移到身体其他部位的分子机制尚不清楚。

先前的研究表明，乳腺癌患者与其他癌症一样血液和肿瘤细胞中的含铜量高，可是癌细胞用铜做什么呢？

我们身体中的铜和其他金属离子来自食物，在少量和可控的情况下它们对许多生物功能有益。但游离的铜离子是有毒的，因此我们体内所有的铜都是与蛋白质结合的，

查尔默斯理工大学的研究人员鉴定出一种铜结合蛋白，它明显影响乳腺癌细胞迁移。

“我们首先利用一个数据库确定了人类所有不同的铜结合蛋白，然后比较了癌组织和健康组织中这些蛋白的数量。在乳腺癌细胞中，Atox1是高浓度铜的结合蛋白之一，”查尔默斯大学化学生物学教授pernilla Wittung-Stafshede说。

Atox1蛋白质将铜转运给我们细胞中需要铜来发挥酶功能的其他蛋白质，奇怪的是，移动的癌细胞中Atox1含量很高，这就提示我们该蛋白可能参与了细胞的移动。这项观察是《pNAS》这篇文章的起点。

利用先进的活细胞工作站，研究人员捕捉了数百个单个癌细胞的运动模式。

“我们发现，相比于没有Atox1蛋白的癌细胞，有Atox1蛋白的细胞以更高的速度和更长的距离移动，”查尔默斯大学化学生物学博士后，该文章的第一作者Stéphanie Blockhuys说。

进一步实验表明，Atox1通过刺激另一种铜转运蛋白ATp7A和赖氨酰氧化酶（LOX）组成的传递链来驱动细胞运动。Atox1将铜输送给ATp7A，ATp7A又将铜输送给LOX。LOX需要铜才能发挥作用，最后已知LOX参与促进乳腺癌细胞运动的细胞外过程。

“当癌细胞中的Atox1减少时，我们发现LOX活性降低。因此，如果没有Atox1，LOX就不能获得细胞迁移所需的铜，”Stéphanie Blockhuys说。

同时，研究人员分析了1904名不同乳腺癌患者的Atox1转录水平以及他们生存时间的数据库。发现Atox1水平高的肿瘤患者存活时间明显较短。因此得出结论，细胞培养实验中确定的机制似乎在病人的疾病发展中也起到了作用。

这表明，Atox1可能是评估乳腺癌侵袭性的一个生物标记。利用这些信息，可以评估从人体中去除铜的治疗是否合适。Atox1也可能成为阻断转移从而增加生存时间的药物靶点。

“这可能对所有类型的癌症都很重要。有关癌细胞是如何运动的，这是一个我们还没有完全清楚的基本过程，”pernilla Wittung-Stafshede说。

研究人员现在将把实验从细胞转移到小动物模型上，并研究是否涉及其他铜结合蛋白。

2017年一篇《Nature》文章报道肿瘤组织的铜代谢物含量比其他组织高10倍。用双硫仑-铜离子膳食补充剂治疗癌症小鼠，双硫仑在体内的代谢产物亦可形成含铜化合物，该化合物会阻断癌细胞处理错误折叠蛋白。

“癌细胞被冻住了，”丹麦癌症学会研究中心的癌症生物学家Jiri Bartek说。“部分由于错误蛋白积聚，癌细胞从内部产生压力，最终导致死亡。”与此同时，双硫仑联合铜治疗转移性乳腺癌已经进入临床试验。

这篇新发表的《pNAS》文章发现了为转移乳腺癌细胞搬运铜离子的Atox1蛋白，抑制Atox1蛋白相当于遏制了癌细胞利用铜离子转移的能力，但这并不妨碍机体获得铜离子行使其他抗癌功能。

原文检索：Single-cell tracking demonstrates copper chaperone Atox1 to be required for breast cancer cell migration

（生物通：伍松）