武汉大学医学研究院刘胡丹教授课题组发表了题为“Direct phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase promote T-cell Leukemogenesis”的研究成果，报道了癌蛋白MYC的新型磷酸化修饰促进急性T淋巴细胞白血病 (T-ALL) 发生发展的分子机制以及干预MYC治疗T-ALL的潜在新策略。

这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上。文章通讯作者为刘胡丹教授，第一作者为江珏、王敬超和岳明博士。

T-ALL是一类恶性程度极高的血液肿瘤，目前临床治疗方案以大剂量的化疗为主。虽然儿科患者治愈率较高，但是高强度化疗导致的毒副作用常常伴随终生，而且患儿后期复发率较高。成年患者则因无法耐受高强度的化疗导致预后较差，因而迫切需要高效低毒的靶向治疗方案。癌蛋白MYC是驱动T-ALL发生发展的关键因子，可作为治疗T-ALL的潜在新靶点。

然而，由于MYC蛋白结构松散，缺乏适于小分子结合的功能域，导致直接靶向难以成行，目前只能寻求间接靶向的策略。

通过前期的蛋白质组学筛选，刘胡丹课题组发现蛋白激酶Aurora B (AURKB)能够直接结合MYC，并磷酸化其67位丝氨酸残基 (S67)。进一步机制研究表明，S67磷酸化阻碍了MYC与GSK3β相互作用，从而抑制MYC 58位苏氨酸 (T58) 磷酸化及E3泛素连接酶FBXW7的识别，显著增强了MYC蛋白的稳定性；同时，MYC直接激活AURKB的基因转录，形成正反馈环路放大MYC的致癌功能。

研究人员通过T-ALL转基因斑马鱼模型，进一步证实AURKB-MYC正反馈调控轴对T-ALL发生发展至关重要。随后，通过筛选美国FDA小分子化合物文库，研究人员发现T-ALL临床一线治疗药物长春新碱协同AURKB抑制剂AZD1152，发挥显著的抗白血病功效。

尤为重要的是，该联合用药仅选择性致死FBXW7野生型的T-ALL，而对带有FBXW7失活突变的T-ALL疗效甚微，提示FBXW7基因突变可作为该联合用药治疗T-ALL的潜在生物标志物。

值得一提的是，传统理论认为MYC 62位丝氨酸 (S62) 磷酸化水平升高与MYC蛋白稳定性增强呈正相关，但同时S62磷酸化也会协助MYC与GSK3b结合，介导T58磷酸化以及MYC泛素化降解。本项研究工作提出了MYC S67磷酸化拮抗GSK3b结合从而增强MYC蛋白稳定性的新机制，并证实其在T-ALL发生发展过程中的重要功能。

原文标题：

Direct phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase promote T-cell Leukemogenesis