上海市第一人民医院最新Nature子刊文章：癌症代谢研究中的关键酶

来自上海市第一人民医院，上海市胰腺疾病重点实验室等处的研究人员发表了题为“O-GlcNAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency”的文章，发现了一条之前从未发现过的通过延胡索酸酶调控的转录机制，并且也指出了OGT活性失调，与癌细胞在葡萄糖缺乏时出现的生长优势之间的密切关联。

这一研究成果公布在6月19日的Nature Cell Biology杂志上，文章的通讯作者为上海交通大学医学院，上海市第一人民医院蒋玉辉博士和Ting Wang博士。参与这一研究的还包括华东师范大学廖鲁剑教授。

癌症代谢生物学近年来成为了生物学领域的又一热点爆刷朋友圈的饿死癌细胞真的可行吗？，癌细胞是在高速率的糖酵解后，通过细胞内的乳酸发酵来生成能量，这一过程将葡萄糖转化为细胞能量，并形成了乳酸。正常健康细胞在有氧情况下会绕过这一发酵过程。而快速生长的恶性肿瘤则可以比健康细胞高200倍的速度经历糖酵解，甚至在高氧水平下进行乳酸发酵。葡萄糖水平、乳酸生成增高，及线粒体中丙酮酸代谢受抑制是Warburg效应的特征。但目前对于协调这一过程与癌症代谢的机制却知之甚少。

2015年，上海市第一人民医院肿瘤与细胞代谢所首席科学家吕志民教授带领蒋玉辉博士等人发现了一种代谢酶：延胡索酸酶(fumarase)在DNA复制中所起的作用，他们指出延胡索酸酶的酶活性以及它的产物延胡索酸是DNA损伤反应的关键元件，延胡索酸酶缺陷可通过破坏DNA修复来促进肿瘤生长。

其后研究人员陆续发现延胡索酸酶可以通过其代谢活性影响染色质组蛋白甲基化，但这对基因转录的影响并不清楚。在最新这篇文章中，研究人员发现在葡萄糖缺乏的条件下，AMpK能在Ser75位置令延胡索酸酶磷酸化，从而与ATF2形成复合物并参与启动子激活。研究人员指出这种对启动子区域的作用能抑制KDM2A去甲基化酶的活性，位置H3K36me2的分布，促进细胞生长停滞期的基因表达。

另一方面，研究人员发现延胡索酸酶能在AMpK磷酸化位点发生O-GlcNAc糖基化 (O-GlcNAcylation)，而且这与癌细胞活性密切相关，同时延胡索酸酶的磷酸化水平也与胰腺癌患者的OGT（糖基化转移酶）水平和预后不良负相关。

这些揭示了以前从未发现过的一种通过延胡索酸酶调控的转录机制，并且也指出了OGT活性失调，与癌细胞在葡萄糖缺乏时出现的生长优势之间的密切关联。

（生物通：万纹）

作者简介：

蒋玉辉博士2011年毕业于中科院上海生科院营养科学研究所获博士学位。2011年至2015年于美国安德森癌症研究中心（M. D. Anderson Cancer Center）从事博士后研究，主要方向为代谢与肿瘤细胞分裂以及表观遗传的关系。在2013年，获得了M. D. Anderson Cancer Center ‘Odyssey fellowship计划的三年资助。现已经以第一作者身份分别在国际顶尖CNS以及肿瘤领域权威杂志: ‘nature cell biolgoy’ ‘molecular cell’，‘nature communications’, ‘cancer research’, ‘molecular and cellular biology’等发表一系列论文。2015年加入上海市第一人民医院转化医学研究院，担任研究员、课题组组长。

主要研究方向：
1.代谢酶与肿瘤细胞细胞周期调空之间关系的研究,
2.从事代谢产物与细胞周期调空之间关系的研究,
3.从事代谢酶与肿瘤细胞表观遗传调空之间关系的研究,
4.从事代谢产物与肿瘤细胞表观遗传调空之间关系的研究

原文标题：

O-GlcNAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency