2017年2月13日，清华大学生命科学学院鲁志课题组、信息学院与医学院张奇伟课题组以及上海东方肝胆医院王红阳院士课题组在《Nature Communications》合作发表题为Recurrently deregulated lncRNAs in hepatocellular carcinoma的研究论文，该论文通过基因组学和生物信息学方法揭示了在肝癌发生发展及转移过程中发挥调控作用的多个新型长链非编码RNA基因（lncRNA），发现了可以作为肝癌诊断和预后的新型RNA分子标志物。

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常见的恶性肿瘤之一，恶性程度极高，侵袭能力强，易转移，预后较差，严重危害着人类的健康。肝癌发生的确切分子机制尚不完全清楚，可以由多种因素引起。肝癌细胞极易侵袭进入门静脉系统，并在门静脉中形成癌栓，肝癌门静脉癌栓的形成是影响肝癌预后的重要因素。肝癌起病隐匿，早期缺乏明显的临床症状，因此研究和发现高效的肝癌相关生物标志物有助于治疗肝癌，提高疗效，改善预后。

长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一类长度大于200个碱基，但没有长开放阅读框和蛋白编码功能的RNA。近年来，各种各样的lncRNA在很多重要的生命活动中被发现并引起人们的关注。研究表明，lncRNA可通过不同途径参与多种生命活动，与人类疾病密切相关，比如癌症。

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为了发现和研究在肝癌发生和转移中发挥调控作用的lncRNA及相关分子标志物，该项工作首先对20组肝癌临床样本（包括癌组织，癌旁组织，癌栓组织）进行了高通量测序。之后，利用相关课题组在过去几年来开发的一系列针对非编码RNA的最新生物信息学算法和方法(http://software.ncrnalab.org)，鉴定出了近千条与肝癌发生发展相关的lncRNA，其中有上百条与肝癌的转移相关。进一步地，该项工作还对这些临床样本进行了DNA拷贝数差异（CNV）分析和DNA甲基化水平分析，鉴定了这些lncRNA的可能调控机理。并且，通过构建lncRNA与蛋白表达基因的双色共表达调控网络，该项工作也预测了lncRNA的生物学功能及可能参与的信号通路。最后，通过基于RNA干扰试验，7条影响肝癌细胞迁移的lncRNA也得到了很好的功能性验证。该项工作的一个非常重要的结果，是利用中国临床样本，结合国际TCGA项目的大规模临床样本数据，发现了在多个肝癌病人及其转移癌栓中重复性异常表达的新型非编码RNA基因，并进一步预测了可以作为肝癌诊断和预后的新型RNA标志物，具有很好的临床应用前景。

图：肝癌肿瘤发生和迁移相关的新型lncRNA研究及其临床预测效果

清华大学生命科学学院鲁志研究员，信息学院与医学院张奇伟教授，以及上海东方肝胆医院的王红阳院士为该论文的共同通讯作者。鲁志实验室的pTN项目直博生杨扬，王红阳实验室的陈磊副研究员，清华大学自动化系的古槿博士以及北京大学席建忠实验室的张函槊博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了上海东方肝胆医院王红阳院士实验室和清华大学张奇伟教授实验室的大力支持，陈磊副研究员（同时也是共同supervisor之一）和古槿博士在病人样本取样的科学设计和测序工作上做出了重大贡献。北京大学席建忠课题组、清华大学郗乔然课题组、王栋课题组也参与了部分工作。测序数据的计算分析工作也得到了国家蛋白质科学研究(北京)设施清华基地生物计算平台的支持。该研究得到了科技部973计划、863计划、国家自然科学基金委的经费支持。