复旦大学，中科院Cancer Res发现癌症转移的新机制
这一研究成果公布在Cancer Research杂志上，研究由上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与中山医院楼文晖团队合作完成。第一作者为刘默芳研究组研究生袁鹏、贺小宏和中山医院普外科戎叶飞博士。
胰腺癌是恶性程度最高的人类肿瘤之一，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌（pDAC）。胰腺癌5年生存率不到8%，而高转移性是胰腺癌死亡的主要原因之一，但目前对胰腺癌转移的调控机制了解还非常有限。KRAS突变是胰腺癌中最常见的基因突变，存在于约90%的pDAC中，在小鼠模型及人癌细胞系中都证明KRAS突变是胰腺癌发生发展的“driver mutation”，但目前对此突变促进胰腺癌转移的分子机制还不完全清楚。
在这篇文章中，研究人员发现KRAS通过激活NF-κB炎症信号通路激活转录因子YY1，进而抑制了受YY1负调控的miR-489的表达;miR-489通过靶向抑制基质金属蛋白酶基因ADAM9 和 MMp7，有效抑制pDAC细胞迁移和转移。普遍存在于pDAC细胞的KRAS癌性突变通过下调miR-489水平促进ADAM9 和 MMp7表达升高，进而促进了pDAC细胞迁移和转移。
这些研究结果揭示了KRAS癌性突变促进pDAC转移的分子机制，并提示miR-489可作为靶向治疗胰腺癌转移的候选分子靶标。
该研究工作得到了中科院上海生命科学信息中心李党生研究员、新华医院刘颖斌教授、Lerner Research Institute, Cleveland Clinic李勇教授的大力协助，并得到了国家基金委、国家科技部、中国科学院及上海市科委的资助。该工作的数据收集还得到了生化细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、分子生物学平台和细胞生物学平台的支持。
作者简介：
刘默芳
分别于1991年、1994年在华东理工大学获学士、硕士学位，2000年在中科院上海生物化学研究所获博士学位。分别于2000 -2005年、2005-2006年在美国国家健康研究院癌症研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、约翰霍浦金斯医学院遗传和分子生物学系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化细胞所，先后担任co-pI、RNA研究技术平台主任、研究组长。2013年入选国家杰出青年科学基金获得者。
研究方向：
非编码RNA在癌症发生和精子发生中的功能机制
研究工作：
实验室的主要兴趣在于了解非编码RNA的功能和作用机制，主要开展了miRNA在癌症发生中的功能机制、piRNA在哺乳动物精子发生中的功能机制等两方面的研究。
一、miRNA在癌症发生中的功能和机制
miRNA是一类大小在22个核苷酸左右的小分子非编码RNA，主要通过碱基互补配对抑制靶mRNA的翻译或诱导其降解，在转录后水平负调控基因表达。miRNA家族包含大批癌性基因或抑癌基因，它们的异常表达可以作为肿瘤临床诊断、分类、分级甚至预后与治疗的指标。慢性炎症和感染是肿瘤发生的一个关键诱因。我们致力于研究miRNA在炎症相关肿瘤发生中的功能与作用机制，先后发现：（1）miR-155通过抑制socs1发挥致癌作用并成为炎症-肿瘤发生之间的桥梁（Cancer Res 2014）；（2）miR-155通过激活STAT3和抑制miR-143，在转录和转录后双重水平调控己糖激酶2（Hk2）并作用为炎症-肿瘤细胞能量代谢（或Warburg效应）之间的重要介质分子，揭示了miR-155在炎症相关肿瘤发生中的重要作用（EMBO J 2012）；（3）癌细胞中的miR-155响应炎症信号，不仅调控多种癌相关编码基因的表达，还通过靶向抑制2个miRNA基因的关键转录因子、调控一系列癌相关miRNA，协奏了癌细胞中的miRNA表达谱（Cell Res 2014）；（4）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清中剧烈升高的促炎性细胞因子IL-1b，通过抑制miR-101表达、解除miR-101对致癌性RNA结合蛋白Lin28B的靶向性抑制，在NSCLC细胞中发挥促癌作用，为促癌性炎症致肺癌发生提供了新的分子机制（Cancer Res 2014）； （5）缺氧剧烈增加HuR和pri-miR-199a的结合，抑制了miR-199a的加工成熟，而miR-199a通过靶向己糖激酶2（Hk2）和丙酮酸激酶2（pkm2）这两个癌细胞关键糖酵解基因，抑制肝癌细胞的糖代谢，揭示了缺氧促进癌细胞糖酵解的新机制，并为靶向肝癌肿瘤糖酵解和肿瘤生长提供了新的潜在药靶分子（EMBO J 2015）。我们的研究结果对了解炎症相关肿瘤的发生机制及肿瘤细胞代谢调控具有重要意义。此外，我们还发现抗恶性间皮瘤罕见病药物(orphan drug)—Onconase通过靶向miRNA前体抑制miRNA表达，揭示了一种Onconase抗肿瘤活性的新机制（Cell Res 2012）。
二、piRNA在哺乳动物精子发生中的功能和机制
生殖系细胞担负着遗传信息的世代传递，其基因组的完整性对个体和物种维持都至关重要。真核生物基因组中存在着大量外来入侵的转座子、逆转座子等移动性遗传元件，如转座元件和它们的化石序列就分别占了人和小鼠基因组的46%和39%，这些自私型遗传元件是引发基因组DNA突变、导致基因组不稳定的主要因素。piRNA (pIWI-interacting RNA)是继miRNA之后、于2006年7月发现的一类动物生殖细胞特异性小分子非编码RNA，其大小在26-32核苷酸之间。目前认为，piRNA途径可能是动物生殖细胞进化获得的一个独特的对抗外来入侵遗传元件、维持自身基因组稳定和完整的作用通路，推测piRNA可能在表观遗传水平和转录后水平沉默转座子、逆转座子等DNA移动元件，但目前对piRNA的功能机制还了解不多。生殖细胞特异性表达的pIWI家族蛋白是piRNA作用途径的中心，为piRNA生物生成及功能所必需。小鼠pIWI家族包括MILI、MIWI和MIWI2三个成员，特异性地在睾丸中表达，对小鼠精子发生至关重要。我们实验室主要以小鼠pIWI及其相关piRNA为主要研究对象核心，近期研究发现：（1）小鼠piRNA在精子形成后期触发其结合蛋白pIWI（MIWI）经ApC/C-泛素化降解的新途径和piRNA诱导pIWI降解的新功能，揭示piRNA与MIWI蛋白以协同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作为“配体”调控其结合蛋白泛素化修饰的新机制，并提供了一种新型的蛋白泛素化降解调控模式（Dev Cell 2013）；（2）小鼠粗线期piRNA与其结合蛋白MIWI和脱腺苷酶CAF1组成pi-RISC复合物，指导精子细胞中mRNA大规模地脱腺苷酸化及降解，提供了精子发生后期父本mRNA清除的一种重要分子机制，并揭示了piRNA在哺乳动物精子发育中的新功能（Cell Res 2014）；（3）小鼠piRNA可直接介导部分睾丸mRNA的切割，而此切割作用依赖于MIWI蛋白的slicer及piRNA结合活性，而一些piRNA靶基因的适时降解对于精子形成至关重要，揭示了piRNA可在小鼠睾丸组织中发挥siRNA类似的功能，而且该功能为雄性生殖细胞发育成熟所必需（Cell Res 2015）。
楼文晖，男，主任医师，副教授，硕士生导师，1992年毕业于原上海医科大学临床医学系，同年进入中山医院普外科工作，1994年考取临床医学研究生，师从我国著名外科学家吴肇光教授和秦新裕教授，从事胰腺和胰岛移植的研究，1999年获得医学博士学位，2001年晋升副主任医师，2002年被批准为硕士生导师。目前是上海普外科学会青年委员，《中华消化病杂志》（英文版）编委。主要从事胰腺肿瘤诊疗和研究工作，积累了大量病例和临床工作经验，参加胰腺癌手术近200例，工作认真负责。发表国内外论文30多篇，近年来他在国内外核心期刊上发表12篇文章，其中2篇被SCI收录，先后获得复旦大学第二届“世纪之星”、上海市第二届“医苑新星” 和复旦大学十佳青年医生提名奖等称号，目前承担上海是卫生局课题一项，参加科研课题2项。
原文摘要：
KRAS-NFκB-YY1-miR-489 signaling axis controls pancreatic cancer metastasis
KRAS activation occurring in over 90% of pancreatic ductal adenocarcinomas (pDAC) drives progression and metastasis, but the underlying mechanisms involved in these processes are still poorly understood. Here we show how KRAS acts through inflammatory NF-κB signaling to activate the transcription factor YY1, which represses expression of the tumor suppressor gene miR-489. In pDAC cells, repression of miR-489 by KRAS signaling inhibited migration and metastasis by targeting the extracellular matrix factors ADAM9 and MMp7. miR-489 downregulation elevated levels of ADAM9 and MMp7, thereby enhancing the migration and metastasis of pDAC cells. Together, our results establish a pivotal mechanism of pDAC metastasis and suggest miR-489 as a candidate therapeutic target for their attack.
