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间充质干细胞(MSCs)因其独特的免疫调节及其他生物学特性, 在组织损伤, 免疫调控和再生医学领域到了广泛的研究, 并在临床试验中用于治疗一系列免疫相关的疾病. 然而, 临床试验结果表明, MSCs 并不总是产生免疫抑制作用, 有时会得到自相矛盾的结果.

最近的研究发现, MSCs 既可以抑制免疫应答, 也可以促进免疫应答, 不同的炎症介质会诱导MSCs极化分型并表现出截然相反的免疫调节作用, 这一特性称为MSCs免疫调节的可塑性. 来自北京市脐带血造血干细胞库的两位学者：黄庆雷, 魏晓飞近日发表综述，重点阐述炎症微环境下不同促炎因子的浓度以及自身TLR3和TLR4激活后对MSCs免疫调节可塑性所起的主导作用, 特别是NO/IDO可能在MSCs从免疫抑制向免疫促进转变的过程中起到分子开关的作用.

间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)起源于发育早期的中胚层, 是一类具有高度自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞. MSCs 具有免疫原性低、造血支持、炎症趋化、免疫调节和提供营养支持等生物学特性, 在组织损伤, 免疫调控和再生医学领域受到了广泛的研究. 目前, 该细胞已在临床研究中用于造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)及自身免疫性相关疾病的治疗中. MSCs既可以抑制过激的炎症反应, 又能够对损伤的组织进行修复, 得益于其特殊的免疫调节作用.

MSCs的免疫调节作用最早由Bartholomew等人在2002 年发现, 大量文献报道了MSCs可以对固有免疫和适应性免疫的多种效应细胞都具有免疫调节作用. MSCs 的免疫调节作用并不是天然固有的, 它通常所表现出来的免疫抑制作用需要炎症微环境大量促炎因子的诱导. MSCs 的免疫调节能力很大程度上取决于其所处微环境中炎症介质(inflammatory mediators)的种类和浓度等. 研究发现, 不同程度的炎症介质会诱导MSCs表现出截然相反的免疫调节作用, 它既可以促进也可以抑制免疫应答反应, 称之为MSCs免疫调节的可塑性.

MSCs介导免疫调节作用的机制非常复杂, 目前尚未完全阐明. 可能的调节机制包括细胞与细胞之间的直接接触, 旁分泌作用和产生微囊泡等对免疫细胞进行调节, 并激活细胞内多条信号通路, 它们可能协同作用共同形成一个综合的调控网络.

MSCs与组织微环境的交谈(crosstalk)对于MSCs自身极化分型(polarization)的转变及最终治疗效果都具有非常重要的影响. 为了描述得更加清晰和简洁, 这篇文章将复杂而又相互联系的免疫应答和炎症反应等过程分开进行阐述, 介绍MSCs在急性和慢性炎症反应过程中免疫调节的可塑性.

作者指出，临床试验设计的缜密与否, 直接关系到MSCs能否在组织损伤或免疫相关疾病中发挥治疗效果. 应特别关注以下几个因素的影响: MSCs 的培养状态和培养代次, 培养过程中氧浓度压力, 冻存MSCs从复苏到移植的时间间隔, MSCs 的组织来源, 移植前MSCs是否需要用促炎因子“授权”以增强其免疫抑制作用, 基因工程改造过与未改造过的MSCs的对照等. 这些因素可能会影响到MSCs的免疫表型. 极化分型概念的重要意义在于, MSCs 免疫调节的方向主要由宿主炎症微环境的状态决定, 因此移植时机和移植途径直接决定着病人移植后体内MSCs的应答情况.

MSCs在自身免疫性疾病的临床治疗方面具有广阔的应用前景, 同种异体MSCs用于治疗难治性的急性GVHD已经取得了良好的效果, 可以明显延长患者的生存期. 但在一些病理条件下, MSCs 移植的弊大于利. 研究发现, MSCs 可以上调IL-6的分泌加重关节炎的发病程度. 目前尚未发现MSCs具有致瘤性, 但某些情况下, MSCs 通过与肿瘤微环境相互作用, 可以促进肿瘤血管生成, 诱导肿瘤细胞的转移等具有促瘤效果. MSCs 的临床应用要考虑个体性差异, 考虑患病的程度, 对于特殊人群特别是免疫力低下的患者, 应禁止使用.

（生物通）

原文检索：

黄庆雷, 魏晓飞. 间充质干细胞免疫调节的可塑性. 中国科学: 生命科学, 2016, 46: 799–808
Huang Q L, Wei X F. plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation. Sci Sin Vitae, 2016, 46: 799–808, doi: 10.1360/N052016-00132