耐药性是改善乳腺癌患者预后的主要障碍之一。越来越多的证据表明，异常表达的microRNAs（miRNAs）与肿瘤的发生和发展以及耐药性有关。尽管最近这方面的研究有一定进展，miRNAs在乳腺癌化疗耐药性中的潜在作用和机制仍知之甚少。

在本研究中，山东大学医学院高鹏课题组运用miRNA微流体芯片比较耐药乳腺癌组织与药物敏感组织中miRNA表达差异。结果表明，与药物敏感乳腺癌组织相比，耐药乳腺癌组织中16个miRNA显著下调，11个miRNA上调。结果还显示，经miRNA芯片筛选和实时定量pCR技术验证，miR-489是耐药组织和细胞系中下调最显著的miRNA。miR-489表达量下降与化疗耐药以及淋巴结转移、肿瘤体积增大、乳腺癌肿瘤分期较晚有关。功能分析表明miR-489增加乳腺癌化疗敏感性、抑制细胞增殖、迁移及体外和体内的侵袭。此外，SpIN1、VAV3、BCL2和AKT3被发现为miR-489的直接靶标。SpIN1在耐药转移性乳腺癌组织中的表达量明显升高，并与miR-489呈负相关。SpIN1的高水平表达与病理分级较高、淋巴结转移、肿瘤分期较晚及孕激素受体（pR）阳性状态有关。SpIN1的高水平表达增强细胞迁移和侵袭、抑制细胞凋亡，并可部分拮抗miR-489在乳腺癌中的作用。pI3K/Akt信号通路中的pIK3CA、 AKT、CREB1和BCL2被证明在耐药乳腺癌组织中高表达，被确定为SpIN1的下游效应。进一步发现，SpIN1的抑制或miR-489的过表达抑制pI3K/Akt信号通路。



图1 SpIN1的表达及其在乳腺癌中的功能

这些数据表明，miR-489可通过抑制SpIN1-pI3K/Akt通路逆转乳腺癌耐药性。本研究通过新发现的miR-489-SpIN1- pI3K/Akt通路为提高化疗药物的敏感性、减轻乳腺癌转移提供了新的策略。

本研究中的microRNA微流体芯片由联川生物协助完成。

参考文献
Chen X, et al. (2016) Suppression of SpIN1-mediated pI3K/Akt pathway by miR-489 increases chemosensitivity in breast cancer. J pathol. doi: 10.1002/path.4743.

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