经过近4年的联合攻关，华东理工大学药学院李剑课题组与中国科学院上海药物研究所蓝乐夫课题组、湖北生物医药产业技术研究院有限公司许勇总经理等通力合作，成功发现一个抗耐药金黄色葡萄球菌感染的药物作用新靶点−CrtN蛋白，并首次发现抗真菌老药萘替芬，通过靶向CrtN发挥抗耐药金黄色葡萄球菌药效。相关研究论文“Small-molecule targeting of a diapophytoenedesaturase inhibitsS. aureusvirulence”于2016年1月18日在线发表在Nature Chemical Biology杂志上。该研究得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金（资助号：21222211）和面上项目（资助号：21472207）等项目的支持。

金黄色葡萄球菌（金葡菌）是一种重要的人类病原菌，可引起致死性的感染。目前，抗生素是治疗金葡菌感染的常用药物，它通过直接抑制细菌的生长或者直接杀死细菌来达到临床治疗的效果。然而，抗生素在发挥其疗效的同时也给予细菌强大的选择压力，并催生、富集了耐药性菌株。伴随着抗生素的广泛使用，许多金葡菌表现出抗生素的耐药性。其中，耐甲氧西林的金葡菌(Methicillin-resistantS. aureus，MRSA)呈多药耐药，也称超级细菌，给临床抗感染治疗带来很大的困难。从发现至今，MRSA的感染迅速扩散，几乎遍及全球，并已超过乙肝和艾滋病，被列为世界三大最难解决感染性疾患的首位。

在金葡菌感染的发生、发展过程中，金葡菌的毒力因子起着非常重要的作用。其中，金黄色色素被誉为金葡菌的“盔甲”，是决定金葡菌致病力的一个重要因子。金葡菌利用该色素来抵御外界环境中氧化应激的伤害并藉此逃逸宿主体内用以清除致病菌的先天免疫。由此，解除金葡菌的“盔甲”，免疫系统就能更有效地清除感染的金葡菌。华东理工大学药学院李剑课题组近几年来一直致力于老药的二次开发研究，目前已经独立构建了共计1400余种老药的实体库，通过与药理学同行合作，发现了多种老药的新用途。

在这项研究中，上海药物所研究人员通过表型筛选华东理工大学李剑课题组构建的数百个老药，发现抗真菌老药萘替芬在纳摩尔浓度的水平上能显著抑制金葡菌金黄色色素的产生，并增加金葡菌对氧化应激、人体血液的敏感性。研究结果表明，萘替芬通过竞争性地抑制金葡菌的金黄色色素生物合成通路关键催化酶CrtN蛋白（Diapophytoenedesaturase，简称CrtN）的功能，从而阻断了金黄色色素的合成，由此降低了金葡菌Newman菌株对小鼠的致病能力。随后，研究人员发现CrtN基因对一系列金葡菌菌株（包括临床分离的MRSA菌株）的致病力均具有重要的促进作用。相应地，CrtN抑制剂（萘替芬）可有效地抑制重要的临床分离MRSA菌株，如Mu50和USA400 MW2等“超级细菌”对小鼠的感染。基于萘替芬的分子结构，李剑课题组进一步通过系统的药物化学研究，成功发现了新颖结构的、具有更强CrtN和色素抑制活性的衍生物。

这项研究揭示了金葡菌金黄色色素合成途径中的CrtN蛋白是一个具有良好成药性的抗耐药金葡菌感染分子靶点，为抗生素替代品，特别是抗致病力药物的研究及开发提供了崭新的切入点。同时，该研究也表明了已上市药物萘替芬及其类似物有望发展成为新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染药物，起到“一箭双雕”的治疗效果。

目前，本研究成果已成功实施转让，相关的2项专利(CN104055756A和WO20151883096)于2015年11月，授予湖北生物医药产业技术研究院有限公司以独占许可的方式在专利申请国和有效期内实施上述两项专利。汤森路透(Thomson Reuters)在Bioworld Today每日要闻中以“抗真菌老药也许可以解决抗生素多药耐药难题”（Antifungal drug could prove answer to multidrug resistance）为题报道了该研究工作，认为“目前急需开发出新型的抗金葡菌感染药物，这是一个及时的发现”(This is a timely discovery, given the urgent need to develop new antimicrobial agents that target S. aureus)。

原文摘要：

Small-molecule targeting of a diapophytoene desaturase inhibits S. aureus virulence

The surge of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus has created a dire need for innovative anti-infective agents that attack new targets, to overcome resistance. In S. aureus, carotenoid pigment is an important virulence factor because it shields the bacterium from host oxidant killing. Here we show that naftifine, a US Food and Drug Administration (FDA)-approved antifungal drug, blocks biosynthesis of carotenoid pigment at nanomolar concentrations. This effect is mediated by competitive inhibition of S. aureus diapophytoene desaturase (CrtN), an essential enzyme for carotenoid pigment synthesis. We found that naftifine attenuated the virulence of a variety of clinical S. aureus isolates, including methicillin-resistant S. aureus (MRSA) strains, in mouse infection models. Specifically, we determined that naftifine is a lead compound for potent CrtN inhibitors. In sum, these findings reveal that naftifine could serve as a chemical probe to manipulate CrtN activity, providing proof of concept that CrtN is a druggable target against S. aureus infections.