生物通报道 来自密歇根大学、浙江大学的研究人员证实，FBXW7通过XRCC4的K63连接多聚泛素化促进了非同源末端连接（NHEJ）。这一重要的研究发现发布在1月7日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

浙江大学转化医学研究院院长，国家“****”特聘教授孙毅（Yi Sun）与密歇根大学的Meredith A. Morgan是这篇论文的共同通讯作者。孙毅教授长期从事恶性肿瘤发生发展的分子机制、分子标志物/抗肿瘤分子靶点鉴定及小分子抗癌药物开发的研究工作，是该研究领域的领军者之一，在国际学术期刊发表SCI论文180余篇，获得授权国际专利5项。

泛素蛋白酶体系统（UpS）是真核细胞内降解蛋白的重要体系，它的异常表达与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。F-box家族蛋白是泛素蛋白酶体系统的重要组成部分，FBXW7是F-box家族蛋白中研究较多的成员之一。

FBXW7又名FBW7、AGO、Hcdc4和SEL-10，是一种拥有7串联WD40重复结构域的F-box蛋白，可作为SCF型泛素连接酶（E3）复合物的底物识别亚基发挥作用。FBXW7是一种肿瘤抑制蛋白，其基因在多种肿瘤包括直肠癌、胃癌、卵巢癌和白血病中存在着基因突变或缺失。FBXW7可直接结合和靶向作用多种转录激活因子或原癌基因，如周期蛋白E、c-Myc、c-Jun、Notch、MCL1、KLF5和mTOR等对其进行泛素化修饰和随后的26S蛋白酶体降解。肿瘤抑制蛋白FBXW7的研究对肿瘤发生机制的理解具有重要意义（延伸阅读：《Cell》揭开白血病细胞生存的秘密 ）。

DNA双链断裂（DSB）是最有害的DNA损伤类型，由某些化疗药物、电离辐射、紫外线辐射、微束激光、重离子辐照等多种因素所诱导。DNA损伤修复是机体在遭受外界因素威胁时，仍能保持遗传信息的稳定性和完整性的重要机制，而DNA双链断裂的修复异常或错误可能导致细胞死亡、基因组重排以及全基因组的不稳定性，最终导致肿瘤。

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在真核细胞中，DNA双链断裂主要通过两条途径修复：同源末端连接（HR）和非同源末端连接(NHEJ)。简而言之，HR连接要求姐妹染色单体中的同源模板修复损伤，而NHEJ重新连接两个自由的DNA末端，不需要同源末端连接。NHEJ是DNA损伤修复的重要机制，而NHEJ途径中的重要成员之一：X线修复交叉互补基因4（XRCC4）对于NHEJ途径是专有且必需的。

在这篇文章中，研究人员证实FBXW7促进了NHEJ修复，耗尽FBXW7可导致辐射敏化。响应电离辐射，ATM使得FBXW7丝氨酸26（serine 26）位点磷酸化，将它招募至DNA双链断裂位点，而激活的DNA-pKcs使得XRCC4丝氨酸325/326（serines 325/326）磷酸化，促进了XRCC4结合FBXW7。随后，SCFFBXW7 E3连接酶促进了XRCC4 K63泛素化。FBXW7介导的XRCC4多聚泛素化推动了NHEJ修复。与这些研究结果相一致，一种破坏XRCC4多聚泛素化的小分子抑制剂可以减少NHEJ修复。

新研究揭示出了FBXW7促成基因组稳定性的一条新机制，提出了在人类癌症中失活FBXW7有可能是提高放疗疗效的一种潜在策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

FBXW7 Facilitates Nonhomologous End-Joining via K63-Linked polyubiquitylation of XRCC4

FBXW7 is a haploinsufficient tumor suppressor with loss-of-function mutations occurring in human cancers. FBXW7 inactivation causes genomic instability, but the mechanism remains elusive. Here we show that FBXW7 facilitates nonhomologous end-joining (NHEJ) repair and that FBXW7 depletion causes radiosensitization. In response to ionizing radiation……

作者简介：

孙毅

浙江大学转化医学研究院院长，国家“****”特聘教授，美国密歇根大学放射肿瘤学系终身教授、放射与肿瘤生物学部主任，美国科学促进会 (AAAS) 会士。2003年任密歇根大学教授前曾在辉瑞 （pfizer）工作了8 年，领导了多个肿瘤分子标志物/抗肿瘤分子靶点的鉴定和相关新药开发的前期工作，积累了丰富的转化医学科研经验。

在国际上首次克隆了凋亡敏感基因SAG( Sensitive to Apoptosis Gene, also known as RBX2 or ROC2), 鉴定了SAG在细胞凋亡，肿瘤发生，新生血管形成中起到关键的作用。长期从事恶性肿瘤发生发展的分子机制、分子标志物/抗肿瘤分子靶点鉴定及小分子抗癌药物开发的研究工作，在国际学术期刊发表SCI论文180余篇，获得授权国际专利5项，是该研究领域的领军者之一。主要研究领域包括：CRL（Cullin-RING-Ligase） E3泛素连接酶SAG的分子和肿瘤生物学研究；p53在细胞的生长和凋亡中的调节作用；对放射治疗敏感的新型靶基因的辨识与验证；和新型抗癌药物的发现。