生物通报道 来自中国科学院上海生命科学研究院的研究人员，采用荧光寿命成像显微镜（FLIM）和荧光共振能量转移（FRET）技术，揭示出γ-分泌酶（γ-Secretase）调节剂和抑制剂可诱导presenilin 1 （pS1）不同的构象改变。这项研究发表在近期的《Journal of Alzheimer"s Disease》杂志上。

中科院上海生命科学研究院细胞生物学重点实验室的裴钢（Gang pei）院士和赵简(Jian Zhao)博士是这篇论文的共同通讯作者。裴钢教授1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究，在包括Nature、Cell、Nature medicine等国内外权威学术刊物上发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。曾先后获得过求是科技基金会“杰出青年学者奖”、何梁何利科技进步奖、国家自然科学二等奖、上海市自然科学一等奖等奖励（延伸阅读：裴钢院士新文章：细胞转分化研究突破成果 ）。

阿尔茨海默氏症（AD）是老年人群体中最常见的神经退行性疾病，对于病人是种非常沉重的负担，且难以治愈，随着过去几十年中AD患者人数的增加，对于该病的研究和治疗更加急迫。在临床方面，病人首先会表现出短期记忆丧失，随后会发生执行功能障碍、意识错乱、焦虑及行为障碍，AD的病理改变主要包括老年斑的形成，神经元纤维缠结，突触缺失和神经退行性改变。

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γ-分泌酶复合物在AD中起着非常重要的作用。γ-分泌酶主要由四个组分组成，包括早老素（presenilin,pS）、nicastrin(NCT)、早老蛋白增强子-2（pEN-2）和前咽缺陷蛋白（ApH-1），主要影响App的裂解，释放Aβ，形成淀粉样斑块。γ-分泌酶也可以裂解Notch蛋白、N-钙黏着蛋白以及其他重要信号分子。阐明γ-分泌酶结构及动态构象变化对于发现靶向该酶的药物具有重要的意义。尽管电子显微镜分析提供了一些重要的结构信息，尚需进一步探讨γ-分泌酶在细胞内的动态改变。

在这篇文章中研究人员报告称，他们发现pS1内部FRET探针可以整合到γ-分泌酶复合物中，并具有分泌酶活性。来自荧光寿命成像显微镜和受体漂白FRET的检测结果显示，当单独表达pS1荧光探针或结合表达其他分泌酶亚基Aph1aL、Nicastrin和pen2时显示出不同的pS1内部FRET，表明可以利用pS1内部FRET来探查γ-分泌酶复合物的构象改变。此外，研究人员评估了γ-分泌酶活性干扰复合物是否可以诱导pS1不同的构象改变。结果显示，γ-分泌酶调节剂和抑制剂可以不同的方式影响pS1内部FRET。

这些结果证实，可以应用FLIM和受体漂白FRET来监测γ-分泌酶中不同的pS1构象改变。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

γ-Secretase Modulators and Inhibitors Induce Different Conformational Changes of presenilin 1 Revealed by FLIM and FRET.

Elucidation of γ-secretase structure and dynamic conformational changes is of importance to drug discovery targeting this enzyme. Electron microscopy analyses provided important structural information, but the dynamic changes of γ-secretase in cells need to be explored further. We found that pS1 internal fluorescence resonance energy transfer (FRET) probes can incorporate into γ-secretase complex and possess secretase activity. Our results from fluorescence lifetime image microscopy (FLIM) and acceptor photobleaching FRET show different pS1 internal FRET when pS1 fluorescent probes expressed alone or with other secretase subunits Aph1aL, Nicastrin, and pen2, indicating that pS1 internal FRET could be applied for probing conformational change of γ-secretase complex. Further, we accessed whether γ-secretase activity interfering compounds induced different conformational changes of pS1. Our results show that both γ-secretase modulators and inhibitors affect pS1 internal FRET but in different manners. These results demonstrate that FLIM and acceptor photobleaching FRET could be applied to monitor different pS1 conformational changes in γ-secretase.

作者简介：

裴钢

研究员，中科院院士，博士生导师

1981年于沈阳药科大学获学士学位， 1984获硕士学位，1991年获美国北卡大学生物化学和生物物理学博士学位，其后在美国杜克大学进行博士后研究。1995年应聘担任中科院和德国马普学会共同支持的青年科学家小组组长。1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。2000年5月起任中科院上海生命科学研究院院长。2007年8月起任同济大学校长。裴钢院士有多项学术任职：中国细胞生物学会理事长、亚太地区细胞生物学会理事长、中药全球化联盟副主席、中国创造学会主席、Cell Research主编、Life Science, Journal of Receptors and Signal Transduction, IUBMB Life等国际性学术期刊编委。

研究方向：细胞信号转导

研究工作：
细胞信号转导研究组,成立于1995年3月。前身是中国科学院/德国Max planck学会联合资助的青年科学家小组, 主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究。目前主要研究方向：
一）G蛋白偶联受体（GpCRs）信号转导的调控及其与其它信号转导通路间相互作用；
二）细胞信号转导网络在人类重大疾病发生和发展中的调控新机制；及以细胞信号网络关键分子为靶点的新药研究；
三）细胞信号转导网络通过调节表观遗传修饰对基因转录及细胞功能的调控机制，细胞信号网络对发育和细胞全能性的调控机制以及在多能性干细胞诱导中的作用。
成果在包括《自然》，《细胞》，《自然-免疫》，《自然-医学》等在内的国际性学术刊物上发表，研究组共同发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。