神经发育障碍中新发现的受体FIBCD1

Vanja Nagy (LBI-RUD/CeMM/MedUni Vienna)和Josef penninger (UBC/IMBA)领导的一项多学科研究对一种被称为FIBCD1的新基因进行了表征，该基因可能是一种新的和罕见的神经发育障碍的病因。利用两名有神经症状的年轻患者的数据，两组研究人员都发现了大脑中FIBCD1基因的一种新功能，并在自闭症、多动症、精神分裂症和包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病中发挥潜在关键作用的证据。该研究为了解大脑细胞外基质及其相关神经疾病做出了重要贡献。

细胞外基质(ECM)是大脑中以网状方式包围细胞的组织，以支持和指导相应区域的大脑功能。ECM为脑细胞提供稳定，使其能够正常工作，包括长期记忆存储，它约占大脑体积的五分之一。到目前为止，很少发现ECM信号的细胞受体，但没有发现与先天性神经疾病有关。来自两个小组的研究人员——来自路德维希·波尔兹曼罕见和未诊断疾病研究所(LBI-RUD)的Vanja Nagy小组，来自OeAW和维也纳医科大学(MedUni Vienna)的分子医学CeMM研究中心，以及来自英属哥伦比亚大学(UBC)和OeAW分子生物技术研究所(IMBA)的Josef penninger小组——首次对FIBCD1进行了特征分析，它是ECM“糖”成分的受体，并与一种罕见的遗传神经疾病有关。“到目前为止，我们只知道ficd1在免疫学方面的存在，从未在大脑中或与中枢神经系统功能之间进行过研究。FIBCD1在大脑中高度表达，它与糖胺聚糖结合，糖基分子。由于大脑外基质主要由糖胺聚糖组成，我们推断这种受体一定是通过外基质结合和/或信号传递来促进大脑功能的，”该研究的首席研究员Vanja Nagy解释道。

神经障碍患者的FIBCD1受体突变

第一作者Christopher Fell (LBI-RUD/CeMM)和Astrid Hagelkruys (IMBA)使用了击倒苍蝇和击倒老鼠模型，以及一系列在网上和在体外证明ficd1确实是大脑中ECM成分的受体。他们的研究证实，在动物模型中，缺少FIBCD1会导致神经系统紊乱，影响行为和细胞功能障碍。费尔和哈格尔克鲁伊斯解释说:“这让我们得出结论，FIBCD1的有害变异也可能导致人类的神经系统疾病。”这一结论也得到了两名有神经发育症状的年轻患者(一名来自美国，另一名来自中国)的数据的支持，对于这两名患者，在对ficd1在大脑神经元中的表达和功能进行表征之前，无法做出诊断。这两名患者都患有各种严重的症状，主要影响他们的中枢神经系统，包括自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD)、发育里程碑延迟、语言障碍和大脑结构异常。在这两例患者中，发现了FIBCD1的突变或变异，从而建立了一个重要的诊断里程碑。

FIBCD1和大脑之间的联系提出了许多新问题

“我们已经能够在动物模型中看到fifid1失活导致大量神经元功能紊乱，”Vanja Nagy解释道。“在受影响的患者中，我们确定，在这两种情况下，发现的FIBCD1变体是无功能的——与糖的结合不起作用。因此，我们确定，这可能是患者疾病的重要病理机制。”尽管如此，两名患者的症状明显不同:其中一名患者的大脑结构异常，而另一名患者没有。Nagy补充说:“为了能够对FIBCD1在人类中枢神经系统中的功能做出更具体的确定，以及如果它突变会引发什么，需要一个更大的研究队列。”

加强罕见病研究合作

这项研究在许多方面都是一个巨大的科学里程碑:一方面，大脑中ficd1的识别和表征对我们理解ECM做出了重要贡献。另一方面，它证明了研究罕见病需要相当程度的合作:来自7个不同国家24个机构的29名专家合作确定了一个新基因，FIBCD1研究发现，这可能是两名来自不同国家、互不相关的患者神经发育症状的原因。“罕见病患者的诊断不仅对患者本身非常重要。它还有助于更好地理解我们体内的分子联系、我们基因的功能，从而为许多更常见的疾病开发更好的疗法，”纳吉说。