癌细胞能产生独特的胶原蛋白，保护它们不受免疫反应的影响

根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员的一项新研究，癌细胞会产生少量自身形式的胶原蛋白，形成一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物群，并保护免疫反应。这种异常的胶原蛋白结构与人体内生成的正常胶原蛋白有本质区别，为治疗提供了高度特异性的靶点。

发表在《癌细胞》杂志上的这项研究，建立在Raghu Kalluri博士实验室先前发表的研究结果的基础上，Raghu Kalluri博士是癌症生物学主席和詹姆斯·p·艾利森研究所的操作主任，他对纤维母细胞和癌细胞产生的胶原蛋白的独特作用有了新的认识。

“癌细胞会制造一种非典型的胶原蛋白来创造自己的保护性细胞外基质，帮助它们增殖和生存，并击退T细胞。它还改变了微生物群，帮助它们茁壮成长，”该研究的资深作者Kalluri说。“发现和理解这种独特的适应性可以帮助我们找到更具体的治疗方法来对抗这些影响。”

I型胶原蛋白是人体内含量最多的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。此前，肿瘤中的胶原蛋白被认为会促进癌症的发展，但Kalluri的实验室表明，胶原蛋白可能在抑制胰腺癌发展方面发挥着保护作用。

正常形态下，胶原蛋白是由两条α1链和一条α2链组成的异源三聚体，它们组装成三螺旋结构，成为细胞外基质的一部分。然而，当研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些细胞只表达α1基因(COL1a1)而成纤维细胞则表达这两种基因。

进一步的分析显示癌细胞已经沉默了α2基因(COL1a2)通过表观遗传的超甲基化，导致癌症特异性胶原蛋白“同三聚体”，由三个α1链组成。

癌症特异性胶原蛋白的丢失可以减少癌症的进展，可以增强抗肿瘤免疫反应

为了调查这一观察结果在现实世界中的影响，研究人员创造了胰腺癌敲除小鼠模型COL1a1只在癌细胞中删除。这种癌症特异性同源三聚体的缺失减少了癌细胞的增殖，并重新编程了肿瘤微生物组。这导致了较低的免疫抑制，这与增加T细胞浸润和消除癌细胞有关。

此外，这些敲除小鼠对抗pd1免疫治疗反应更积极，这表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白可能有助于增强抗肿瘤免疫反应。

Kalluri说:“这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到它们存活的差异时，我们才发现这种异常的胶原蛋白变体存在，而且是癌细胞专门产生的。”“因为它的生成量相对于正常的胶原蛋白是如此之少，如果没有特定的工具来区分它们，同源三聚体就不会被检测出来。”

癌症特异性胶原蛋白改变肿瘤微生物组和免疫结构

考虑到肠道和肿瘤微生物群与免疫反应之间的关系，研究人员还在他们的小鼠模型中探索了微生物群。有趣的是，癌症特异性胶原蛋白的丢失导致了肿瘤内细菌组成的变化。相应的骨髓源性抑制细胞(MDSCs)减少，T细胞增加，促进了良好的生存结果。

这些影响通过使用抗生素破坏微生物群而完全逆转，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促进肿瘤的微生物群而促进癌症进展。这是细胞外基质直接影响肿瘤微生物组的早期证据，这可以帮助研究人员了解癌细胞是如何发展这些适应免疫反应的。

进一步的研究阐明了这些发现背后的一些机制，表明癌症特异性胶原蛋白的丢失增加了吸引T细胞的CXCL16的水平，并减少了吸引MDSCs的CXCL5的表达。胶原同源三聚体的缺失也增加了间质中正常成纤维细胞胶原的数量，正如Kalluri的实验室之前所显示的那样，这抑制了肿瘤的进展。这些结果提供了额外的证据，表明癌症产生的同三聚体影响可以改变肿瘤免疫图谱的信号通路。

癌症特异性胶原蛋白及其受体是新的治疗靶点

研究还发现，异常的胶原蛋白通过与一种名为整合素α3的表面蛋白结合，上调了与癌细胞增殖相关的信号通路。确实，抑制整合素α3在活的有机体内增加T细胞浸润和延长生存时间，强调这种相互作用是潜在治疗策略的一个非常具体的目标。

Kalluri说:“正常人体中没有其他细胞能产生这种独特的胶原蛋白，因此它为开发高度特异性的疗法提供了巨大的潜力，可能会改善患者对治疗的反应。”“在很多层面上，这都是一项基础性发现，也是基础科学如何揭示重要发现的一个主要例子，这些发现可能会在以后惠及我们的患者。”

虽然目前的研究专门针对胰腺癌，但Kalluri指出，胶原同源三聚体也见于其他癌症类型，包括肺癌和结肠癌，这意味着一种可能的统一原则，对癌症治疗有广泛的影响。