观点 | 近期不明原因儿童肝炎的潜在病原学关联

原创：刘映乐 蓝柯 陈宇

自2022年1月以来，欧美日等多个国家和地区出现了不明原因的儿童急性肝炎病例，首批引起广泛关注的患儿来自英国，最早1例出现于2022年1月；美国出现的病例可能更早，报道于2021年11月。截至2022年4月29日，英国卫生部已报道病例达145例，过去4天新增34例，其中10名患者接受了肝脏移植，目前没有患者死亡。截至2022年4月28日，美国已累计报道病例至少20例。所有报道病例年龄介于出生后1个月至16岁之间，主要发生在5岁以下的儿童，临床表现都呈现为转氨酶显著升高的急性肝炎症状。世界卫生组织于4月23日明确了此次不明原因肝炎的定义，将出现于2021年10月1日以后，年龄16岁及以下，转氨酶大于500IU/L的病例定义为疑似病例。日本据此标准于28日通报了2例新增的疑似病例，累计报道达到三例。在世界范围内各国报道的患儿中，绝大多数出现了胃肠道症状，包括腹泻、腹痛和呕吐等；目前已经排查了所有已知肝炎病毒感染，至少在74例病例中检测到腺病毒，有18例被确定为腺病毒F亚群41型。

图1：各国不明原因急性肝炎病例的分布情况

图源：世界卫生组织网站，更新时间2022年4月23日

图2：腺病毒结构模式图

图源：HTTpS://MICROBEWIKI.KENYON.EDU/INDEX.pHp/ ADENOVIRUS-BASED_GENE_THERApY:_A_pROMISING_ NOVEL_CANCER_THERApY

这次世卫组织关注的不明原因肝炎具备了聚集性发病的特点，肠道腺病毒的检出率明显高于世界范围的正常水平。由于肠道腺病毒在人群中的正常感染率远达不到这次报道的高比例，所以肠道腺病毒可能发生的突变在此次不明原因肝炎中发挥的作用需要得到密切的关注。肠道腺病毒在儿童腹泻中导致的发病率仅次于轮状病毒和诺如病毒。1981年，科学家最早从腹泻患者粪便中分离得到肠道腺病毒(EAD)。肠道腺病毒以F亚群的40型和41型最为常见，其中40型主要感染1岁以下的婴儿，41型感染患儿相对较大，这两种病毒在世界范围内感染事件一般呈散发性。肠道腺病毒的结构与基因组特征与普通腺病毒相同，为双链线性DNA病毒，没有包膜，因此正常情况下相对稳定。肠道腺病毒引起的胃肠炎绝大多数发生于3岁以下的婴幼儿。一般情况下，肠道腺病毒不会导致胃肠道以外的感染，主要通过粪口途径、污水和污染食物传播，一年四季均见流行，无明显的季节分布特点。其潜伏期约为3-10天，主要症状为间歇性的腹泻并伴随呕吐，有部分病例存在发热和脱水，整体呈现自限性特征。

腺病毒可分为7个致病亚群，B、C、E亚群腺病毒主要引起呼吸道疾病，A亚群、D亚群、F亚群、G亚群腺病毒均可感染胃肠道，出现胃肠炎。腺病毒虽然是DNA病毒，但其存在众多的致病亚群、基因组型别和血清型，以及复杂的基因多态性、免疫逃逸和分子进化机制；其组织嗜性宽泛，且存在一定的跨种进化风险（如腺病毒4型来源于黑猩猩），因此这些特性提醒公众和卫生部门需要谨慎面对这次英国等发现的儿童肝炎事件。

图3 不明原因肝炎病例来源分布图

图源：euronews.com，更新时间2022年4月27日

根据报道，儿童肝炎的消化道症状包括恶心、呕吐、上腹胀满、腹泻等，一半以上的孩子有腹痛表现。家长需要警惕以下七类症状：厌食、精神不振、发热、大便稀薄、尿黄、右上腹疼痛或持续胀痛、黄疸。值得重视的是，儿童肝炎的症状，容易同肠胃炎、阑尾炎、肠蛔虫症等相混淆，因此临床上应避免由于儿童无法主诉或主诉不清而导致的误诊和漏诊。事实上，儿童轻度肝炎较为常见，巨细胞病毒、EB病毒、柯萨奇等病毒都可引起肝炎，虽然这些引起肝炎的病毒不同，但临床表现很相似。值得重视的是，在以往肠道腺病毒引起肝炎，特别是重症肝炎鲜见报道。而且，由于新冠病毒感染在这次儿童急性肝炎事件中也有报道，其是否会是儿童肝炎相关疫情的扰动因素也值得研究。

总之，此次儿童不明原因肝炎病例的发病特征尚不完全清晰，绝对统计数据量较少，当前的数据和理解可能都存在较大的局限性和片面性；同时，各国病例时空距离较远，难以追溯共同源头，尚不能准确分析其传播链和传播路径。目前，世界卫生组织已明确给出较为严格的病例定义标准，并呼吁各国卫生组织加入这次不明原因儿童肝炎的检测工作，希望接下来的时间里各国有更为准确客观的数据汇总和疫情报道。