细胞像小工厂一样生产蛋白质。但如果它们在错误的时间制造过多，就可能导致癌症等疾病，所以它们通过一种名为RNA干扰(RNAi)的过程来控制生产。截至2021年7月，已有几种药物利用RNAi治疗痛苦的肾脏和肝脏疾病，另有7种药物正在进行临床试验。RNAi疗法有很大的潜力，冷泉港实验室(CSHL)的研究人员正在努力描绘这一过程的完整图景，以改善今天的疗法，并使明天的疗法更好。

CSHL教授兼HHMI研究员Leemor Joshua-Tor和CSHL生物科学学院最近毕业的Brianna Bibel填补了一些空白。他们最近发现了RNAi的主力蛋白Argonaute (Ago)如何利用有限的资源来保持蛋白质的生产正常进行。

约书亚-托尔说，准确理解RNAi的工作原理很重要，因为这是一个非常基础且被大量使用的过程。它还为治疗提供了一种安全网，因为它不会对细胞产生永久性的变化，而且可以被逆转。Joshua-Tor说:

“对于治疗学来说，你可能不想这么多地折腾基因组。在所有这些事情中，你想要确切地知道发生了什么，如果某些事情不起作用，你就知道该做什么，该去哪里找。你掌握的信息越多，就越好——你就能对正在发生的事情有一个完整的了解。”

Ago通过寻找、结合和摧毁一种叫mRNA的分子来帮助切断蛋白质的产生，这种分子告诉细胞制造蛋白质。但体内Ago的数量与它必须瞄准的mRNA的数量相比就相形见绌了。在破坏一个后，蛋白质仍然能够找到另一个，但它不能在没有帮助的情况下前进。比贝尔发现了细胞如何利用一种被称为磷酸化的过程来打破Ago对mRNA目标的控制，使其可以转移到下一个目标。Bibel解释道:

“我们的理论是，磷酸化促进释放是一种你可以释放阿尔戈瑙特的方式，因为当目标被释放时，向导仍然在那里，它是超级稳定的。所以我们的想法是，通过磷酸化它，你将释放它去抑制其他目标——因为它仍然完全有能力做这个工作。”

比贝尔希望她的发现能在RNAi研究继续进行的过程中派上用场。她说:“许多重大的科学进步都来自基础研究。”“这是那些基础研究问题之一，试图弄清楚这是如何工作的。”

Journal Reference:

Brianna Bibel, Elad Elkayam, Steve Silletti, Elizabeth A Komives, Leemor Joshua-Tor. Target binding triggers hierarchical phosphorylation of human Argonaute-2 to promote target release. eLife, 2022; 11 DOI: 10.7554/eLife.76908