线粒体为细胞产生能量，这需要氧气。因此，它们是细胞中最需要氧气的部分。但线粒体如何适应低氧环境，以及与癌症治疗耐药性之间的联系仍不清楚。

“我们首次展示了缺氧细胞中新线粒体的形成是如何被调控的，以及VHL突变的癌细胞中这一过程是如何被改变的，”卡罗林斯卡学院微生物学、肿瘤和细胞生物学系主任Susanne Schlisio副教授说。

一种名为von Hippel-Lindau (VHL)的基因可以阻止健康细胞癌变。2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了VHL是细胞氧气检测系统一部分的发现。正常情况下，VHL会分解另一种叫做HIF的蛋白质。因此，当VHL发生突变时，HIF会累积并导致一种称为VHL综合征的疾病，在这种疾病中，尽管有氧存在，细胞反应却像缺乏氧气一样。VHL综合征大大增加了肿瘤的风险，包括良性和恶性肿瘤。VHL综合征诱发的肾癌预后不良，5年生存率仅为12%。

在目前的研究中，研究人员检查了来自不同变种VHL综合征患者的癌细胞的蛋白质含量，以及他们与另一组具有特殊VHL突变(Chuvash)的个体的差异，这种突变涉及缺氧感知障碍，但没有任何肿瘤发展。患有楚瓦什VHL突变的人细胞内线粒体正常，而患有VHL综合征突变的人细胞内线粒体很少。

为了增加VHL相关肾癌细胞的线粒体含量，研究人员用一种名为“LONp1”的线粒体蛋白酶抑制剂治疗这些肿瘤。然后，这些细胞对之前抵抗的抗癌药物索拉非尼变得敏感。在对老鼠的研究中，这种联合治疗减少了肿瘤的生长。

该研究的第一作者、Schlisio小组的博士后研究员李水杰(Shuijie Li)说:“我们希望这一新的知识将为更具体的LONp1蛋白酶抑制剂治疗vhl相关透明细胞肾癌铺平道路。”“我们的发现可能与所有VHL综合征癌症有关，比如神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，而不仅仅是肾癌。”

这项研究得到了瑞典儿童癌症基金会、瑞典癌症协会、瑞典研究理事会、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、欧洲研究理事会(“杀死或区分”项目的协同资助)和差异基金会的资助。

Journal Reference:

Shuijie Li, Wenyu Li, Juan Yuan, petra Bullova, Jieyu Wu, Xuepei Zhang, Yong Liu, Monika plescher, Javier Rodriguez, Oscar C. Bedoya-Reina, paulo R. Jannig, paula Valente-Silva, Meng Yu, Marie Arsenian Henriksson, Roman A. Zubarev, Anna Smed-Sörensen, Carolyn K. Suzuki, Jorge L. Ruas, Johan Holmberg, Catharina Larsson, C. Christofer Juhlin, Alex von Kriegsheim, Yihai Cao, Susanne Schlisio. Impaired oxygen-sensitive regulation of mitochondrial biogenesis within the von Hippel–Lindau syndrome. Nature Metabolism, 2022; DOI: 10.1038/s42255-022-00593-x