微生物组影响免疫反应复杂化

器官移植受者终身服用免疫抑制药物，以防止他们的身体对捐赠器官产生免疫反应，但仍有相当一部分人对器官产生排斥反应。芝加哥大学研究人员的一项新研究表明，器官移植受者也会对移植物中的共生细菌产生免疫反应，增加对组织基因组成的免疫反应，并降低免疫抑制药物的有效性。

这项研究今天发表在Journal of Clinical Investigation该研究还表明，这种抗微生物免疫反应可以由免疫细胞对之前与细菌接触的记忆触发，这进一步复杂化了身体接受救命新器官的能力。

“以前，我们认为人类器官移植比受保护的实验室动物更不容易被接受的原因是，人类可以在器官细胞上产生交叉反应的免疫记忆反应，而记忆反应比幼稚反应更难用药物抑制，”玛丽亚-路易莎·阿雷格里(Maria-Luisa Alegre)医学博士、芝加哥大学医学教授和该研究的资深作者说。“现在，我们看到，不仅是识别器官本身的记忆细胞有问题，而且识别器官中细菌的记忆反应也有问题。”

两种独立的免疫反应

器官移植的成功与否取决于器官的类型。众所周知，肺和小肠很难移植，存活时间也更短。统计数据显示，在接受手术的五年内，41%的肺移植受者和54%的肠移植受者会对移植物产生排斥反应，相比之下，肾脏(只有27%)和心脏(23%)等器官会产生排斥反应。一种假设是，肺部和肠道，而不是肾脏和心脏，暴露在空气和消化系统的微生物中，器官接受者不仅对器官产生免疫反应，还对这些器官中的微生物产生免疫反应。

在之前的研究中，Alegre里和她的团队已经证明，当小鼠接受皮肤移植时表皮葡萄球菌(S. epi)一种在人类皮肤上常见的细菌，这种细菌导致移植物轻度炎症。然后，研究小组想知道，除了更容易理解的“同种异体反应”(即对组织中的外来细胞的反应)，宿主是否对移植物中的细菌产生了单独的免疫反应，以及这两种反应是否都可能损害移植物。

Alegre说:“移植物中的共生细菌与受体的共生细菌不同，因为每个个体都携带着一组独特的微生物，所以宿主也可能把这些细菌视为外来细菌。我们认为，也许这两种独立的免疫反应(宿主对抗移植和宿主对抗细菌)可以附加或协同作用，对移植物产生更强大的免疫反应，并解释为什么有微生物的器官的半衰期较短。”

处理一辈子的免疫记忆

在这项新的研究中，研究人员使用了来自芝加哥大学无菌设施的小鼠，这些小鼠在无菌环境中精心饲养，没有被任何微生物定植。为了避免同种异体反应，研究小组将基因相同的供体小鼠的皮肤移植给受体。

当移植物第一次定植时，受试小鼠对移植物产生免疫T细胞反应，但当移植物保持无菌状态时，受试小鼠没有产生免疫T细胞反应。这种免疫反应会损害皮肤移植，但损害程度不大。

Alegre和她的团队接着测试了之前对共生菌的免疫暴露是否会对由类似细菌定植的移植物造成更大的损害，所以他们用S. epi感染了一些受体小鼠，在移植之前，让它们对细菌产生记忆反应。当这些小鼠随后接受了带有类似细菌定植的皮肤移植时，免疫反应要强烈得多，并显著破坏了新组织。这一点很重要，因为移植患者在一生中已经通过日常的割伤、擦伤、感染和饮食接触了许多细菌和其他微生物。

最重要的是，当他们将基因不同并带有细菌定植的皮肤移植给小鼠时——模拟大多数人类器官移植的场景——他们发现，延长移植存活时间的免疫抑制药物在幼稚小鼠身上并没有在具有抗菌记忆的小鼠身上起作用。

Alegre说:“这就解释了为什么当你移植肺或肠时，病人的表现不如移植无菌器官时，必须接受更高水平的免疫抑制。你不仅要处理对移植物的反应，还要处理移植物对细菌的反应。”

Host-versus-commensal immune responses participate in the rejection of colonized solid organ transplants