一种新的化学诱导帕金森病的药物靶点
三十多年前,科学家发现合成阿片类药物MpTp中的一种化学物质可诱发帕金森病的发病。在由兽医学院的科学家领导的一项新研究中,研究人员发现,人体内的一种酶可以将大脑中形成的化合物从某些食物和烟草中的生物碱代谢成类似MpTp的化学物质,从而引发小鼠神经退行性疾病。
由Narayan Avadhani和Mrittika Chattopadhyay领导的研究人员表示,线粒体CYp2D6这一酶为帕金森病治疗提供了一个潜在的强大新靶点。
“在过去的二三十年里,研究人员试图抑制他们认为MpTp被代谢的过程,并取得了成功,”Avadhani说。“我们相信线粒体CYp2D6是更直接的药物靶点,可能更好地治疗特发性帕金森病。”
这项研究发表在“生物化学杂志”上,研究了帕金森病的发病机制,当时无法确定特定病因,这是化学诱发疾病的大多数例子。
以前的研究表明,MpTp和类似的有毒化合物会在啮齿动物和灵长类动物中诱发帕金森病。正如科学家所理解的那样,作用机制涉及被氧化的化合物形成Mpp +,一种有毒的代谢物。被认为负责的酶被称为单胺氧化酶B(MAO-B),存在于神经系统的神经胶质细胞中。在该机制的概念中,Mpp +被认为随后被多巴胺转运蛋白转移到多巴胺神经元,实际上,帕金森病的特征在于大脑中异常低的多巴胺水平。
研究人员试图通过针对这一假定途径中的两名参与者(包括MAO-B和多巴胺转运蛋白)来阻止帕金森病的影响,但仅取得了成功。
然而,宾夕法尼亚大学领导的研究牵涉到一个完全独立的机制。在早期的工作中,Avadhani及其同事已经证明,定位于人体能量工厂线粒体的CYp2D6酶可以在将MpTp代谢为Mpp +中发挥作用。在新的调查中,他们仔细研究了β-咔啉和异喹啉类毒素,这些毒素类似于人体从烟草烟雾,酒精和一些食物中发现的物质产生的MpTp。
他们发现,代替MAO-B,线粒体CYp2D6激活产生多巴胺的神经元内的β-咔啉和异喹啉,而不是神经胶质细胞。在小鼠模型中,这种激活途径导致神经元损伤和氧化应激,症状类似于帕金森氏症。
“已知CYp2D6在影响多种药物活性方面发挥作用,”Avadhani说。
为了尝试瞄准这一途径,研究人员表明,缺乏CYp2D6的小鼠没有表现出含有蛋白质的小鼠的严重症状。此外,CYp2D6的抑制剂可防止神经元损伤。
“CYp2D6抑制剂ajmalicine是利血平生物碱家族的成员,在植物Rauwolfia蛇纹石中发现,并且在印度长期用于治疗精神疾病,如偏执狂和精神分裂症,”Avadhani说。“这些化合物的线粒体靶向可能有效治疗帕金森病患者,并且追求这是我们未来的战略。”