源自先天性寨卡综合征(CZS)受影响和未受影响的双胞胎的神经祖细胞(NpC)显示出不同的病毒感染率和与神经发育相关的基因的不同RNA表达。即使在体外感染寨卡病毒之前，表达失衡也会发生。这些结果证实了遗传或表观遗传对CZS和小头畸形易感性影响的假设。该调查结果于2018年2月2日星期五在Nature Communications上发表。

研究人员由博士领导。来自圣保罗大学(USp)的人类基因组和干细胞研究中心的Mayana Zatz和Maria Rita passos-Bueno遗传学家也得出结论，单个基因无法解释CSZ发展的病例，也无法解释Zika对大脑的抵抗力病毒。

怀孕期间感染寨卡病毒的母亲所生婴儿中约有6%至12%患有CZS。为什么不是所有这些都受到这种综合症的影响还有待解释。这项研究揭示了与之相关的遗传成分。

“如果婴儿有这些遗传易感因素，我们相信除非他被寨卡病毒感染，否则他不会患有小头畸形。也许我们可以识别这些人，并在未来的疫苗策略中优先考虑它们，”博士说。Mayana Zatz。

双胞胎作为遗传学研究的线索

双胞胎提供独特的信息来回答某种情况是否具有环境或遗传原因。如果遗传因素是先天性疾病的决定因素，那对相同(同卵双生)双胞胎婴儿之间必须比非同卵双胞胎或双卵双胞胎之间更加一致。相同的兄弟姐妹应该更多地受到影响，而不是双卵双胞胎更容易“不和谐”(一个受影响，一个不受影响)。

如果环境导致这种情况，那么在两个不相同的兄弟姐妹中观察到的模式将与在同卵双胞胎中观察到的模式相同。这意味着，无论是兄弟姐妹都不会受到影响，或者两者都受影响，或者只是其中之一，不论是单卵双胞胎还是双卵双胞胎。

寻找双胞胎

该研究于2016年开始，在巴西的寨卡流行期间进行。Mayana Zatz和她的团队寻找双胞胎，其中至少有一个婴儿患有小头畸形。他们完成了与来自巴西6个州的9对双胞胎的家庭取得联系。

两对是同卵双胞胎，两者都受到影响;一对不相同但也受影响;6对不相同且不一致 - 一个受影响，一个不受影响。第一种情况促成了胎儿发育过程中寨卡病毒感染遗传影响的假设。

实验

从这些婴儿中，三对不相同的不和谐的双胞胎收集了他们的血液样本并用于生成人类诱导的多能干细胞(hipSC) - 几乎可以产生任何其他类型细胞的细胞。后来，hipSC被转化为神经祖细胞(NpC) - 这些细胞可以导致形成大脑和中枢神经系统其他部分的细胞。

NpC感染巴西寨卡病毒株。四天后，患有来自受影响婴儿的细胞的斑块比来自未受影响的斑块的斑块具有显着更少的细胞。神经球的分析 - 在3D结构中生长的细胞 - 显示出受影响的双胞胎细胞的类似生长障碍。来自用作对照的受影响和未受影响的衍生NpC的未感染培养物在同一时间后没有表现出差异。

研究人员使用荧光技术观察到来自受影响婴儿的细胞中的大量寨卡病毒与健康细胞相比。更多实验指出，来自患有该综合征的婴儿的神经祖细胞产生显着更多的病毒RNA拷贝和更多能够感染的病毒统一体。简而言之，它们受到更多感染，并且没有像受保护的兄弟姐妹那样增殖。

“在实验室中，细胞模仿婴儿发生的情况。此外，三对双胞胎的结果相同。我们证明感染不是随机的。它强化了我们对遗传成分增加先天性易感性的假设。寨卡综合症，“博士说。Zatz。

机制

为了确定这种可能的遗传成分，研究小组分析了8对双胞胎和10对其他婴儿的基因序列，这些婴儿与正常对照组相比，产生了寨卡综合征。外显子组分析没有确定一种能够单独确定对感染易感性的基因变异 - 相反，它排除了这种可能性。

接下来是RNA测序。它允许科学家测量基因表达 - 哪些基因被沉默或被激活并发送信息以在细胞中产生蛋白质。这与先前的DNA测序不同，后者显示了基因是如何表达自身的方式

来自6对双胞胎的RNA测试表明，一组基因能够区分更易感细胞和更耐受细胞。DDIT4L基因发生最大的改变，在受影响的细胞中表达减少12.6倍。其相关蛋白是mTor信号传导的抑制剂 - 一种参与细胞生长和细胞死亡的途径。以前的研究与mTor途径和寨卡病毒复制有关。

RNA测序还检测了CZS婴儿细胞中FOXG1和LHX2基因的低表达。这些基因参与大脑区域化过程 - 其特征在于胎儿生长期间脑区的发育。FOXG1也与先天性脑部疾病有关。LHX2基因在受影响的细胞中存在9,6倍，负责减弱参与神经分化的Wnt信号传导。

总之，结果表明，婴儿寨卡病综合征的发展并不是随意的，它取决于神经祖细胞的易感性。它可能与几种基因的变异或控制基因表达和蛋白质产生的机制有关。