一个小孩把手放在热炉上，然后迅速将它取出。唉，已经太晚了 - 孩子的手指受到了轻微的烧伤。为了缓解疼痛，她把烧焦的手指放在嘴里。

撤回一只手以避免受伤并缓解伤害的痛苦是两种截然不同的进化反应，但迄今为止它们的分子起源和信号传导途径一直困扰着科学家。

现在由哈佛大学医学院的研究人员在12月10日出版的“自然”杂志上发表的一项研究，确定了伤后立即出现的深度持续性疼痛背后的神经信号通路。研究结果还揭示了驱动反射性戒断以避免损伤的不同途径以及随后的疼痛应对反应。

神经损伤患者的临床观察结果与过去的研究一起概述了区别于皮肤点刺的反射性退缩和由针刺引起的组织损伤引起的持久性疼痛的不同大脑区域。

然而，这项新研究是第一个确定这些反应如何在大脑外产生的研究。

基于小鼠实验的这些发现使人们质疑目前用于评估候选疼痛缓解化合物功效的实验方法的有效性。研究人员表示，目前大多数方法都依赖于测量用于避免组织损伤的初始反射反应，而不是测量实际组织损伤引起的持久性疼痛。因此，他们说，一些药物化合物可能已经成功地缓解了持续的疼痛 - 持续的疼痛感受 - 这种疼痛会立即在伤害之后 - 可能被认为是无效的，因为它们被评估为错误的结果。

“正在进行的阿片类药物危机已经迫切需要开发新的疼痛治疗方法，我们的研究结果表明，更有针对性地评估疼痛反应的方法是关注持续的疼痛反应，而不是反射性保护性戒断，”研究资深作者说。马秋福，哈佛医学院Blavatnik研究所神经生物学教授，Dana-Farber癌症研究所研究员。

“这些年来，研究人员可能一直在测量错误的反应，”马补充道。“事实上，我们的研究结果至少可以解释从临床前研究到有效疼痛治疗的候选治疗方法的不良转化。”

Ma及其同事以及其他人之前的工作指出存在两组外周神经元 - 位于大脑和脊髓外的神经细胞。一组外周神经细胞专门向皮肤表面层发送信号并从皮肤表层接收信号。作为抵御外部威胁的第一道防线，这些外周神经细胞通过触发反射性退缩来防止受伤 - 想想在针刺后拉手或避免火焰的尖端。另一组神经元分散在整个身体中，并被认为可以驱动初始损伤后产生的持久性疼痛并诱发疼痛应对行为，例如按压手指或舔伤皮肤以舒缓受损区域。

然而，这些神经元的存在无法完全解释疼痛信号如何在整个身体和大脑中传播。因此，Ma及其同事提出在这个接力中存在另一个关键角色。

研究小组专注于一组叫做Tac1的神经元，这些神经元来自所谓的背角，一组位于脊髓下端的神经，在大脑和身体其他部位之间传递信号。Tac1的确切功能仍然知之甚少，因此Ma及其同事想知道这些神经元是否以及如何参与持续疼痛的感觉。

在一系列实验中，研究小组评估了两组小鼠的疼痛反应 - 一组具有完整的Tac1神经元，另一组具有化学上禁用的Tac1神经元。

当暴露于疼痛刺激时，具有灭活的Tac1神经元的小鼠具有正常的退缩反射。他们在避免穿刺或暴露于热和冷时没有显示出明显的差异。然而，当研究人员给动物注射诱导燃烧的芥子油时，他们没有参与动物在受伤后立即进行的典型爪子舔。相比之下，具有完整Tac1神经元的小鼠进行剧烈和长时间的爪子舔以缓解疼痛。

类似地，具有残疾Tac1神经元的小鼠在它们的后爪受到挤压时没有表现出疼痛 - 应对反应 - 这会引起人类持续的疼痛。这些动物由于捏而没有从事任何爪子舔。这种对特定类型疼痛的敏感性丧失模仿了大脑疼痛处理中心特定区域 - 丘脑 - 中风或肿瘤患者的感觉丧失，使他们无法感知持久性疼痛。

这些观察结果证实，Tac1神经元对于持续刺激或损伤引起的疼痛应对行为至关重要，但它们对外部威胁的反射 - 防御反应没有任何作用。

接下来，研究人员想知道Tac1神经元是否与另一类神经元(称为Trpv1)存在共同关系，这种神经元存在于整个身体中，并且已知可以驱动由损伤引起的持久性疼痛的感觉。具有功能性Tac1但无功能的Trpv1神经元的小鼠对捏诱导的疼痛反应微弱，显示出最小的爪子舔。这一发现表明疼痛感知Trvp1神经元与脊髓背角的Tac1神经元相连，以传递其信号。

“我们相信Tac1神经元可以作为一个中继站，通过Trpv1神经纤维一直向大脑发送来自组织的疼痛信号，”Ma说。

总之，该研究的结果证实了对损伤的两条防线的存在，每条防线由不同的神经信号传导途径控制。快速撤退反射是大自然的第一道防线，旨在避免受伤的逃跑尝试。相比之下，继发性疼痛应对反应有助于减轻痛苦并避免由于受伤导致的广泛组织损伤。

“我们相信这是一个在多个物种中保守的进化机制，以最大限度地提高生存率，”马说。

其他研究人员包括Dana-Farber癌症研究所的Tianwen Huang，Shing-Hong Lin，Yan Zhang和Ying Zhang;耶鲁大学的Nathalie M. Malewicz和Robert H. LaMotte;和Salk生物研究所的Martyn Goulding。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助(R01 DE018025和R01 NS086372)，Wellcome Trust资助(200183 / Z / 15 / Z)和德国研究基金会的研究奖学金(326726541)的支持。