来自Sanford Burnham prebys医学发现研究所(SBp)的科学家已经确定了神经元中的基因重组,这些重组在阿尔茨海默病脑中产生了数千种新的基因变异。今天发表在“自然”杂志上的这项研究首次揭示了阿尔茨海默氏病相关基因App如何通过使用HIV中发现的相同类型的酶进行重组。

研究人员利用专注于单细胞和多细胞样本的新分析方法,发现产生毒性β淀粉样蛋白定义阿尔茨海默病的App基因在神经元中产生了新的基因变异 - 创造了基因组马赛克。该过程需要将变体逆转录和重新插入到原始基因组中,从而在细胞的DNA蓝图中产生永久的DNA序列变化。

“我们使用新的方法来研究App基因,这会产生淀粉样斑块,这是该疾病的病理标志,”该论文的高级作者,神经科学教授兼高级副总裁Jerold Chun博士说。 SBp的药物发现。“发现基因重组既是大脑的正常过程,也是阿尔茨海默病的错误过程。”

与来自正常大脑的样本相比,百分之百的阿尔茨海默病脑样本含有过量的不同App基因变体。在这些富含阿尔茨海默氏症的变异中,科学家们发现11种单核苷酸变化与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同 - 这是一种非常罕见的遗传性疾病。尽管以马赛克图案发现,但在最常见的阿尔茨海默病形式中观察到相同的App变体,进一步将神经元中的基因重组与疾病联系起来。

“这些发现可能从根本上改变我们对大脑和阿尔茨海默病的了解,”Chun说。“如果我们将DNA看作是每个细胞用来说话的语言,我们发现在神经元中,只有一个单词可能产生数千个新的,以前未被识别的单词。这有点像嵌入我们正常情况下的密码通过基因重组解码的语言。秘密代码用于健康的大脑,但似乎也在阿尔茨海默病中被破坏。“

潜在的近期阿尔茨海默氏症治疗方法未被发现

科学家们发现,基因重组过程需要一种称为逆转录酶的酶,这种酶与HIV一样用于感染细胞。虽然没有医学证据,艾滋病毒或艾滋病导致阿尔茨海默氏症,现有FDA批准用于HIV抗逆转录病毒治疗,阻断逆转录酶也可能能够阻止重组过程,并可以探讨为阿尔茨海默氏症的新疗法。科学家们指出,在抗逆转录病毒药物老化的艾滋病患者中相对缺乏已证实的阿尔茨海默病,支持这种可能性。

“我们的研究结果为阿尔茨海默病患者的HIV抗逆转录病毒疗法的即时临床评估提供了科学依据,”Chun说。“这些研究对于高危人群也很有价值,例如患有罕见遗传性阿尔茨海默病的人。”

第一作者Chun-Hsiang Lee博士是Chun实验室的研究员,“逆转录酶是一种容易出错的酶 - 意味着它会犯很多错误。这有助于解释为什么App基因的副本不是准确治疗阿尔茨海默病,以及如何创造神经元中DNA的多样性。“

最近临床试验挫折的解释

淀粉样蛋白假说,或大脑中称为β-淀粉样蛋白的蛋白质积累引起阿尔茨海默病的理论,推动了阿尔茨海默氏症的研究。然而,靶向β-淀粉样蛋白的治疗在临床试验中已经臭名昭着。今天的研究结果为这个谜团提供了一个潜在的答案。

“阿尔茨海默病的数千种App基因变异为400多种针对单一形式的β-淀粉样蛋白或相关酶的临床试验失败提供了可能的解释,”Chun说。“阿尔茨海默病中的App基因重组可能产生许多其他基因毒性变化以及在之前的临床试验中治疗遗漏的疾病相关蛋白质。对于淀粉样蛋白假说至关重要的App和β-淀粉样蛋白的功能现在可以重新开始根据我们的基因重组发现进行评估。“

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“今天的发现是向前迈进的一步 - 但是我们仍然不知道,”春说。“我们希望评估更多大脑,大脑不同部位和其他重组基因中的基因重组 - 阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病和神经系统疾病 - 并利用这些知识设计针对基因重组的有效疗法。”

他补充说:“重要的是要注意,如果没有大脑捐赠者及其慈爱家庭的无私慷慨,这项工作就不可能实现,我们对他们表示最深切的感谢。他们的慷慨大方正在产生对大脑的基本见解,并且正在领导我们正在开发治疗阿尔茨海默病和其他脑部疾病的新方法,这可能有助于数百万人。还有许多重要的工作要做。“

关于阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种公共卫生危机。疾病的原因仍然未知 - 并且没有有意义的治疗方法。美国有近600万人患有阿尔茨海默病,随着人口老龄化,这一数字预计到2060年将达到1400万。阿尔茨海默氏症协会(Alzheimer's Association)的数据显示,每年为医疗人员提供的医疗保健系统成本超过25万亿美元。这种疾病也给家庭成员带来了沉重的负担:患有痴呆症的人的照顾者报告了大量的情感,经济和身体方面的困难。