“核糖体是生命的基础，但我们对它们是如何组合在一起的，以及核糖体生产过程是如何被调控的了解还不完全，”主要作者Michael Buszczak博士说，他是分子生物学教授，也是德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。“我们的发现为这些问题提供了重要的线索。”

Buszczak博士解释说，核糖体在地球上每个生物的每个细胞中都有不同数量的核糖体。他补充说，由于它们作为蛋白质生产者的关键作用，这些天然设定值的变化可能会产生有害的后果。例如，癌细胞倾向于增加核糖体的生产，以促进蛋白质的生产，这是不受限制的细胞分裂所必需的。此外，一组被称为核糖体病的罕见疾病——以异常核糖体产生为特征——表现为各种症状，包括贫血、颅面缺损和智力残疾。

虽然每个物种都有核糖体，但大多数关于核糖体生物发生的知识都来自于流行的实验室模型——酵母。Buszczak博士说，这个过程的基本原理与人类核糖体的生物生成过程相同，但具体情况却不同。因此，使人类核糖体产生独特的细节一直是未知的。

为了更多地了解这一过程，Buszczak博士、Buszczak实验室的研究生Chunyang Ni，以及他们的同事，包括UTSW的分子生物学助理教授Jun Wu博士，首先开发了一种技术，使旧的核糖体发出红色的光，新生成的核糖体发出绿色的光。研究人员在几种不同的人类细胞类型上使用了这种工具，确认了每种细胞核糖体产生的不同速率。

利用被称为CRISpR的基因编辑工具，研究人员灭活单个基因，以识别那些可能在核糖体生物发生中发挥关键作用的基因。他们的研究发现了四种被称为CINp、SpATA5L1、C1orf109和SpATA5的基因。进一步的研究表明，这些基因聚集在一起形成一个复合体，当组装几乎完成时，从核糖体中剥离一个占位蛋白，允许另一种不同的蛋白质代替核糖体成熟。

此前，SpATA5在细胞中的功能并不为人所知;然而，该基因的突变与神经发育障碍有关，包括小头畸形、听力损失、癫痫和智力残疾。当研究人员将其中两种突变插入细胞中，导致细胞产生一种突变的SpATA5蛋白时，细胞无法产生正常水平的功能性核糖体——这表明这些神经发育障碍可能源于核糖体问题。

Buszczak博士说，他和他的同事计划研究为什么中枢神经系统似乎比其他类型的细胞对核糖体破坏更敏感。他补充说，这些发现可能最终导致癌症、核糖体病和其他受蛋白质生产过剩或不足影响的疾病的新治疗方法。

这项工作得到了国家普通医学科学研究所(GM125812和GM144043)的资助，以及西蒙斯癌症中心的资助。

其他参与这项研究的UTSW研究人员包括Daniel A. Schmitz, Jeon Lee和Krzysztof paw?owski。

Buszczak博士是医学研究E.E.和Greer Garson Fogelson学者。吴博士是弗吉尼亚默奇森医学研究Linthicum学者和德克萨斯州癌症预防和研究所(CpRIT)学者。

Journal Reference:

Chunyang Ni, Daniel A. Schmitz, Jeon Lee, Krzysztof pawłowski, Jun Wu, Michael Buszczak. Labeling of heterochronic ribosomes reveals C1ORF109 and SpATA5 control a late step in human ribosome assembly. Cell Reports, 2022; 38 (13): 110597 DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110597