加州理工学院的科学家们可能有一个更好的解决方案：基因工程，声音控制细菌寻找并摧毁癌细胞。在发表在《自然通讯》杂志上的一篇新论文中，化学工程教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Mikhail Shapiro实验室的研究人员，展示了他们是如何培育出一种特殊的大肠杆菌，当这种细菌被注射到病人体内时，它会寻找并浸润癌性肿瘤。一旦细菌到达目的地，就可以用超声波脉冲触发它们产生抗癌药物。

“这项技术的目标是利用工程菌浸润肿瘤的能力，同时使用超声波激活它们，在肿瘤内部释放有效药物，”Mikhail Shapiro说。

他们研究的起点是一种名为“尼塞尔1917”(Nissle 1917)的大肠杆菌菌株，这种菌株被批准用于人体医疗。这些细菌被注射到血液中后，会扩散到全身。然后病人的免疫系统就会摧毁它们——除了那些已经在癌症肿瘤中定居的细菌，它们提供了一个免疫抑制的环境。

为了将这种细菌转化为治疗癌症的有用工具，研究小组设计了它们，让它们包含两组新的基因。一组基因用于产生纳米抗体，纳米抗体是一种治疗性蛋白质，可以关闭肿瘤用来阻止免疫系统产生抗肿瘤反应的信号。这些纳米抗体的存在使得免疫系统能够攻击肿瘤。另一组基因就像一个热开关，当细菌达到特定温度时，就会打开纳米抗体基因。

通过插入与温度相关的纳米抗体基因，该团队能够创造出只有在加热到42-43摄氏度的触发温度时才会产生抑制肿瘤的纳米抗体的细菌菌株。由于人体的正常体温是37摄氏度，这些菌株在注射到人体内时不会开始产生抗肿瘤纳米抗体。相反，它们会在肿瘤内部悄悄生长，直到外部热源将它们加热到触发温度。

但是你如何加热位于一个特定位置的细菌，比如可能是体内深处有肿瘤生长的地方？

为此，研究小组使用了聚焦超声(FUS)。FUS类似于用于内部器官成像或子宫中胎儿生长的超声波，但其强度更高，聚焦在一个点上。将超声波聚焦在一个点上，会导致该位置的组织升温，但周围的组织却不会;通过控制超声波的强度，研究人员能够将该组织的温度提高到特定的程度。

“聚焦超声让我们能够在肿瘤内部特别激活这种疗法。这很重要，因为这些有效的药物对肿瘤治疗非常有帮助，但可能会对其他器官造成显著的副作用，因为我们的细菌病原体可能也存在。”

为了测试他们设计的细菌菌株是否如预期的那样工作，研究小组将细菌细胞注射到患有肿瘤的实验室小鼠体内。在给予细菌浸润肿瘤的时间后，研究小组使用超声波来加热它们。

通过一系列的试验，研究人员发现，用这种细菌和超声波处理的小鼠比只用超声波处理的小鼠、只用细菌处理的小鼠和完全不处理的小鼠的肿瘤生长要慢得多。

然而，研究小组也发现，在接受治疗的小鼠中，一些肿瘤根本没有缩小。

“这是一个非常有希望的结果，因为它表明我们可以在正确的时间、在正确的地点进行正确的治疗。但与任何新技术一样，还有一些事情需要优化，包括在我们激活细菌制剂之前，增加用超声波可视化细菌制剂的能力，并更精确地针对它们的加热刺激。”

原文检索：

Mohamad H. Abedi et al, Ultrasound-controllable engineered bacteria for cancer immunotherapy,Nature Communications(2022).DOI: 10.1038/s41467-022-29065-2