Science Advances：促进人类干细胞重新编程到naïve状态的关键因素

来自Babraham研究所的表观遗传学研究项目的研究人员已经能够了解更多关于naïve干细胞重编程后的基因组全功能屏幕。他们的研究发表在今天的《科学进展》杂志上，描述了重新编程的关键调控因素，并为更有效、更快地生成人类naïve多能干细胞提供了机会。

人类多能干细胞(pSCs)是研究人员研究细胞如何分化成我们身体的每一个组织的有用工具。它们有两种不同的状态，primed和naïve。这两种类型的pSC都可以自我更新和分化为新的细胞类型，但它们有不同的功能和分子特征。

小组领导peter Rugg-Gunn解释了这些细胞的重要性:“处于naïvee状态的人类pSCs复制了胚胎植入前阶段细胞的关键分子和细胞特征。重要的是，当naïve pSCs在特定条件下被鼓励自组织时，它们会形成类似于早期囊胚发育阶段的结构。通过在实验室中培养这些细胞，我们可以了解人类发展过程中发生的关键事件，它们在个性化医疗中有潜在的用途。但我们需要创造高质量、稳定的干细胞群体，才能进行我们的实验。”

多能干细胞要么是由胚胎形成的，要么是使用诺贝尔奖得主的方法从特化细胞中去除细胞特性。大多数重编程实验生成的pSCs都比naïve pSCs发育更先进。naïve pSCs可以直接从人类植入前胚胎中收集，或者更常见的是，研究人员将启动的pSCs暴露在诱导它们成为na?ve pSCs的条件下。现有的重编程方法效率低、速度慢，阻碍了研究人员快速生产所需的高质量干细胞数量。

该研究的首席研究员、博士生亚当·本德尔(Adam Bendall)说:“我们对naïve细胞重编程所需的遗传和表观遗传因素知之甚少，这种知识空白限制了重编程条件的设计。”

naïve重编程的低效率表明存在阻碍细胞到达naïve状态的障碍。亚当和他的同事们对这些障碍进行了大规模的基因筛查，以识别阻碍和帮助重新编程的基因。他们能够识别出大量在naïve pSC编程中起关键作用的基因，这些基因以前从未与该过程联系在一起。

该团队特别关注一个表观遗传复合体，pRC1.3复合体，它在不改变潜在DNA序列的情况下调节基因表达，他们发现它对naïve pSCs的形成至关重要。如果没有这种复合物，经过重新编程的细胞就会变成一种完全不同的细胞类型，而不是naïve pSCs。这表明，pRC1.3的活性可以鼓励更多的细胞正确地重新编程，从而有效地降低屏障。

在确定了促进重编程的因素之后，研究人员还研究了阻碍重编程的因素，他们的研究以一种名为HDAC2的表观遗传蛋白为例。论文的第一作者阿曼达·科利尔博士解释说:“令人兴奋的是，当我们使用选择性化学物质抑制这些因素之一时，naïve pSC的重新编程发生得更有效、更快。”我们可以从两个方面来看;我们可以消除这些障碍，引入促使细胞状态改变的因素。”

这项研究不仅提高了科学家生产人类naïve pSCs的能力，它还提供了细胞状态转变过程中发生的分子事件的细节，其中一些在人类胚胎的发育调节中是保守的。

罗格-冈恩实验室正在拼凑一个更大的谜题——对naïve干细胞的形成和控制的最好理解。他们之前的研究已经确定了有助于维持细胞处于naïve阶段的分子因素。小组负责人peter Rugg-Gunn说:“通过建立我们操纵多能干细胞的工具，我们可以花更多的时间来研究植入前胚胎的重要问题。从长远来看，与naïvepSCs合作的进一步改进可能会打开在个性化疾病模型或细胞治疗中使用这些细胞的可能性，尽管这将需要更多的研究如何将naïve pSCs分化为专门的细胞类型。”

Genome-Wide Screening Identifies polycomb Repressive Complex 1.3 as an Essential Regulator of Human Naïve pluripotent Cell Reprogramming