CAR T cells

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在治疗白血病和淋巴瘤方面非常有效，但目前还没有针对神经内分泌肿瘤 (NET) 和胃肠道癌 (GIC) 的成功免疫疗法。宾夕法尼亚大学的研究人员发现，针对肿瘤抗原 CDH17（一种在 NET 和 GIC 上表达，但也在健康组织中发现的细胞表面标记物）的 CAR-T 细胞在多个临床前模型中消除了 GIC，而且对多只小鼠的正常组织没有毒性器官，包括小肠和结肠。这项研究的结果首次针对神经内分泌肿瘤中的 CDH17，表明肿瘤中的 CAR-T 细胞可接触到一类新的肿瘤相关抗原，但与健康组织中的 CAR-T 细胞隔离。

这项研究于 3 月 21 日发表在 Nature Cancer 上，研究人员分离出一种源自美洲驼的纳米抗体，这是一种小抗体，利用这种抗体研究人员鉴定出 CDH17。靶向 CDH17（在人类和小鼠中主要在肠道系统中表达）用 CDH17CAR T 细胞消除了小鼠模型中的胃癌、胰腺癌和结直肠癌。虽然 CDH17 也在正常肠上皮细胞中表达，但 CDH17CAR T 细胞不会攻击正常细胞，这可能是因为 CAR T 细胞无法到达或结合正常肠上皮细胞之间紧密连接的健康组织，从而产生“掩蔽” CAR T 攻击对健康细胞的影响。

“我们的工作表明，CDH17CAR-T 细胞可以消除 NETs 和 GICs 等实体瘤，但不会损害也表达 CDH17 的健康正常组织，因为 CDH17 被隔离并隐藏在正常细胞之间，”资深作者、夕法尼亚大学癌症研究所癌症生物学系教授华先欣（Xianxin hua） 说，“这为探索一类新的肿瘤抗原开辟了道路，这些抗原也在正常细胞中表达，但受到 CAR-T 细胞攻击的保护，有望成为开发更安全的实体瘤免疫疗法的又一重要步骤。”

GIC 和 NET 一旦传播开来往往是致命的。全球每年约有 500 万例新的 GIC 病例。

“既然我们已经将 CDH17 确定为一个有前途的新类靶点，我们可以采取多管齐下的方法来靶向 CDH17，并启动一项治疗耐药 NETs 和 GICs 的 1 期研究，”第一作者Zijie Feng说。“CDH17 CAR T 细胞可能特别适用于实体瘤患者，这些发现激发了对 CAR T 的进一步研究，这些研究可以针对以前注销的肿瘤相关抗原进行开发。”

2021 年，宾夕法尼亚大学和 Chimeric Therapeutics, Limited 就第一个用于临床研究的 CDH17 CAR T 细胞疗法签订了独家许可协议。

原文标题：

potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues