由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心共同领导的一个多中心研究小组开发了第一种治疗呼吸道粘蛋白不受控制的分泌的药物，这种药物会在数百万患有哮喘、慢性阻塞性肺病（COpD) 和囊性纤维化 (CF)，以及癌症和癌症治疗导致的肺部疾病中发挥作用。 该研究今天发表在《自然》杂志上。

“粘液是肺部医学中的一个重要问题，因为在患有常见肺部疾病的人中，粘稠的粘液会阻塞气道并导致从轻微咳嗽到非常严重的肺功能下降等症状，”该研究的共同通讯作者Burton Dickey博士说，“大多数治疗这些疾病的药物都可以减轻炎症或扩张气道以帮助人们更好地呼吸，但粘液是最严重的问题。我们的研究创造了第一种可以阻止粘蛋白分泌的药物。”

黏液阻塞性肺病影响着全世界数亿人。在美国，约有 2500 万人患有哮喘，1600 万成年人被诊断患有慢性阻塞性肺病，而 CF 是最常见的威胁生命的遗传疾病。许多癌症患者最终患上肺病，因为他们的癌症治疗或癌症本身使他们免疫功能低下。

通常，粘蛋白会逐渐释放到气道中，在那里它们吸收水分并形成一层薄薄的保护性粘液，可以捕获病原体并很容易被纤毛清除。在粘液阻塞性肺病中，大量粘蛋白会突然释放出来，无法吸收足够的水分，导致粘稠的粘液堵塞气道并损害肺功能。

Dickey 实验室在 20 年前开始研究粘蛋白分泌，之前确定了相关的关键基因和蛋白质，展示了与神经元中发现的相似的突触结合蛋白和 SNARE 复合物如何促成 Ca2+ 触发的膜融合的关键过程。

“我们建立了分泌机制的样子，我们了解所有主要参与者，一旦我们了解了所有部分如何协同工作，我们就确定 synaptotagmin-2 (Syt2) 是阻断粘蛋白分泌的最佳蛋白质，因为它只有在高水平的刺激下才会被激活。因此，阻断 Syt2 的活性应该可以防止突然大量粘蛋白释放，而不会损害气道健康所需的缓慢、稳定的基线粘蛋白分泌。”

在这项由 MD Anderson、斯坦福大学医学院和乌尔姆大学合作开展的研究中，研究人员在几种类型的临床前模型中验证了 Syt2 是一种可行的治疗靶蛋白。 Therapeutics Discovery 副总裁兼应用癌症科学研究所所长 philip Jones 博士根据斯坦福大学合作者开发的结构设计了一种订书肽（hydrocarbon-stapled peptide，生物通注）：Sp9，来阻断 Syt2。

订书肽是最近的治疗发展，涉及修饰的氨基酸，这些氨基酸形成碳氢化合物交叉桥以保持其结构刚性，因此它们可以与蛋白质靶标结合并显示出增强的稳定性。订书肽已用于治疗其他疾病，包括癌症，但 Sp9 将代表第一个用作吸入治疗剂的订书肽。

在斯坦福实验室的重组系统模型中，Ying Lai 博士使用 Sp9 成功破坏了 Ca2+ 触发的膜融合。 Manfred Frick 博士的乌尔姆实验室在培养的上皮细胞中使用与细胞穿透肽偶联的 Sp9 来抑制快速粘蛋白分泌。然后，Dickey 实验室在小鼠模型中使用了雾化版本，确认该药物减少了粘蛋白分泌和粘液阻塞气道。重要的是，Sp9 不影响正常粘蛋白分泌的缓释途径。

“像这样的吸入药物可以通过阻止粘蛋白的快速分泌，进而避免产生浓稠的粘液，从而在气道疾病急性发作期间帮助某人。你不能让空气通过堵塞的气道，”Dickey说，“在哮喘、慢性阻塞性肺病和 CF 中，已经证明持续性栓塞会导致最严重的疾病。现在我们有一种药物，如果它在临床试验中被证明有效，它可能非常重要。”

Sp9 将在进入人体研究之前进一步完善，这对于目前开发阶段的治疗而言是典型的，并可能在几年内进入临床试验。

Dickey 和合著者是与 Sp9 相关的专利申请的发明者。 该研究得到了美国国立卫生研究院（R01 HL129795、R21 AI137319）和囊性纤维化基金会的支持。

文章标题

Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides