说到心脏病,细胞的性别很重要
你的X染色体会影响你的健康。
大多数哺乳动物,包括人类,都有两条性染色体,X和y。一条性染色体通常遗传自父母双方,它们在身体的每个细胞中成对出现,要么是XX,要么是XY。携带XX染色体的人通常被认定为女性,携带XY染色体的人通常被认定为男性。这些染色体上的基因在发育和功能中起着关键作用,包括心脏病的发生。
在成为一名研究性染色体如何影响心脏的生物医学工程师之前,作者在高中的科学课上了解了X染色体的一个奇怪功能,以白花猫为例。
雌性白花猫几乎都有橙色和黑色的皮毛斑点,因为决定皮毛颜色的基因是在X染色体上发现的。当一只橙色的猫与一只黑猫交配时,雌性后代(通常会从父母双方各自继承一条X染色体)就会有橙色和黑色的毛发——一条X染色体编码橙色的毛发,另一条编码黑色的毛发。因此,通常有一条X染色体和一条Y染色体的公猫,会有纯橙色或黑色的皮毛。
白花猫和龟甲猫有多色的皮毛,因为它们的两个X染色体中只有一个在每个细胞中被激活。
这种毛皮颜色的性别差异在生物学上是如何发生的呢?事实证明,带有XX染色体的细胞会经历X失活:来自一个亲本的X染色体在某些细胞中关闭,而来自另一个亲本的X染色体在另一些细胞中关闭。在雌性白花猫的细胞中,如果一个X染色体来自于一个有橙色皮毛的亲本,而另一个X染色体来自于一个有黑色皮毛的亲本,X染色体失活可能会导致橘色和黑色皮毛的斑点。
X染色体失活是因为像猫和人这样的生物只需要一条X染色体就能正常工作。为了确保正确的“剂量”,每个细胞中都要关闭一条X染色体。但是失活的X染色体上的一些基因逃脱了失活,并保持激活状态。事实上,人类X染色体上多达三分之一的基因可以逃避失活,它们被认为在调节健康和疾病方面发挥着作用。
因为X染色体失活只会发生在那些拥有多个X染色体的人身上,所以研究人员一直在研究逃避在第二个X染色体上失活的基因是如何影响拥有XX染色体的人的健康的。研究人员发现,在某些情况下,细胞性可能是问题的核心。
改变心意X染色体逃逸基因部分调节的一种疾病是主动脉瓣狭窄,在这种情况下,控制身体其他部位血液流动的心脏部分变硬和变窄。这使得心脏更难泵血,最终导致心力衰竭。就像一个人试图推开生锈的铰链门一样,心也会累。目前还没有有效的药物可以减缓或停止AVS疾病的症状。
实验室研究性染色体如何影响心血管疾病,比如AVS。之前的研究表明,携带XX染色体和XY染色体的人的瓣膜会以不同的方式变硬。一般来说,携带XX染色体的人会有更多的疤痕,即纤维化,而携带XY染色体的人会有更多的钙沉积。考虑到这些差异,我怀疑给每个人同样的药物可能不是治疗AVS的最好方法。但是,是什么导致了这些差异呢?
总的来说,研究人员认为是性激素导致了瓣膜组织硬化的性别差异。事实上,绝经期雌激素水平下降会加剧心脏纤维化。然而,对XX和XY小鼠心血管疾病的研究发现,即使在手术切除产生性激素的生殖器官后,性别差异仍然存在。
团队假设,逃避x -失活的基因,对于具有XX染色体的人来说是独一无二的,可能是导致瓣膜硬化的这些差异的原因。为了验证这一想法,我们利用水凝胶开发了瓣膜组织的生物工程模型。水凝胶比传统的培养皿培养基更能模拟瓣膜组织的硬度,使我们能够在更接近人体的环境中研究心脏细胞。
具有XX染色体的心脏组织比具有XY染色体的细胞具有更高浓度的促进瘢痕形成的细胞(染成绿色,细胞核呈蓝色)。资料来源:CC BY-NC-ND的布莱恩·阿瓜多
研究人员发现,在水凝胶模型上生长的细胞能够复制在瓣膜组织中看到的性别差异——也就是说,带有XX染色体的瓣膜细胞比带有XY染色体的细胞有更多的疤痕。此外,当降低逃脱x -失活的基因的活性时,我们能够减少XX染色体细胞的瘢痕。
下一步是利用我们的模型来确定哪种治疗方法对基于细胞性别的AVS最有效。结果发现XX瓣膜细胞比XY细胞对这些靶向促进瘢痕形成的基因的药物更不敏感。然而,专门针对逃避x -失活的基因的药物,对XX细胞有更强的作用。
作者:Brian Aguado,加州大学圣地亚哥分校助理教授。