从细菌、真菌到植物和动物，铜都是生命的基本元素。在人类体内，它与酶结合，帮助血凝块、激素成熟和细胞处理能量。但是过多的铜会杀死细胞——现在科学家们已经找到了其中的原因。

麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员发现了一种由铜引起的细胞死亡的新形式。在研究科学家peter Tsvetkov和研究所主任Todd Golub的带领下，研究小组发现铜与特定的蛋白质结合，导致它们形成有害的团块，并干扰其他必需蛋白质的功能。细胞进入毒性应激状态并最终死亡。

通过揭示这一过程的关键组成部分，研究还确定了哪些细胞对铜诱导的死亡特别脆弱。这些发现可以帮助研究人员更好地了解铜调控失调的疾病，甚至可以为新的癌症治疗方法的发展提供信息。这项研究发表在《Science》杂志上。

“铜是一把双刃剑:铜太少，细胞就无法生存。但是太多的话，细胞就会死亡。这是一个谜，过量的铜是如何有害的，但我们终于弄清楚了，”Golub说，他也是Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的教员之一。

Tsvetkov和Golub对铜基毒性的探索始于2019年，当时他们偶然发现了两个小分子，它们在细胞膜上穿梭铜。他们发现铜载体杀死了特定的耐药癌细胞。其中一种分子，elesclomol，作为一种潜在的抗癌药物，甚至已经进行了临床试验，但由于当时不知道这种分子是如何工作的，它未能在患者身上显示出有效性。然而，研究人员从他们的实验中知道，铜结合分子会杀死细胞——而且这种细胞死亡不同于其他已知的细胞死亡途径。Tsvetkov想要深入挖掘，确切地了解铜是如何杀死癌细胞的。

“一旦我开始进入这个兔子洞，它很快就变成了一个非常基本的细胞生物学问题，”他说。

研究人员开始系统地测试铜载体的毒性源于铜本身的假设。他们发现，许多不同的铜结合分子，或离子载体，以类似的方式诱导细胞死亡，而这一过程完全取决于铜的可用性。此外，研究人员还发现，这种细胞死亡的形式(他们称之为表皮坏死)与其他已被充分研究的形式不同。当研究人员阻断了已知的细胞死亡途径，如细胞凋亡和铁中毒时，用铜离子载体处理的细胞仍然死亡。

接下来，研究小组研究了这些铜载体是如何杀死细胞的。他们发现，依靠线粒体产生能量的细胞对铜离子载体的敏感度是利用葡萄糖处理的细胞的近1000倍。通过多重CRISpR基因敲除筛选，该团队确定了促进铜诱导死亡的关键基因。

这些基因包括FDX1，它编码一种可被elesclomol靶向的蛋白质，以及6个参与蛋白质脂化的基因——线粒体中少数蛋白质的化学修饰，对线粒体代谢至关重要。研究人员发现，离子载体传递给线粒体的铜直接与这些脂化蛋白结合，迫使它们形成长链和团块，导致细胞死亡。他们还发现铜干扰铁硫簇，而铁硫簇是几种关键代谢酶的一部分。这降低了酶，将细胞推入毒性应激状态，最终杀死它们。

隐藏的迹象

这种新的细胞死亡机制的一部分已知发生在细菌和酵母中，因此科学家们建议，他们的研究可以揭示多种生物过程，包括产生具有抗菌特性的铜离子载体的微生物中的生物过程，以及患有遗传病的人中的生物过程？铜失调，如威尔逊病。

尽管其中一种铜离子载体elesclomol作为癌症治疗药物的临床试验失败，但后来的分析显示，该分子帮助了肿瘤依赖线粒体产生能量的患者。现在，研究小组已经发现了铜诱导细胞死亡的标志物，他们认为elesclomol可能被用于治疗一系列特别容易发生这种过程的癌症，比如那些表达FDX1的癌症。

Tsvetkov对这些线索的广度感到兴奋，并渴望了解铜诱导的细胞死亡可能起作用的新生物体或疾病。他希望他们的发现将激发细胞生物学、癌症和抗生素领域的新研究轨迹。

他说：“我们发现了一种新的机制，发现了一些我们认为对这一过程至关重要的因素，但它提出了许多其他重要问题，我希望能加以探讨。有很多事情要做。”

Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins