2022年1月27日，浙江大学生命科学学院金勇丰教授课题组在Science Advances上在线发表研究论文“Hidden RNA pairings counteract the “first-come, first-served” splicing principle to drive stochastic choice in Dscam1splice variants”。该研究揭示了RNA结构抵消了“先到先得”的剪接原则，从而驱动Dscam1（唐氏综合征细胞粘附分子）可变剪接变体的随机选择。

果蝇Dscam1通过互斥可变剪接产生38,016种异构体，是研究RNA可变剪接的极端例子，在许多教科书中被当作经典案例予以描述。2005年，美国学者Graveley在《细胞》杂志中提出竞争性RNA配对调控Dscam1外显子6互斥可变剪接的模型假说。该模型假说合理地解释了Dscam1外显子6可变剪接的互斥性。但这个模型无法解释竞争性RNA配对是如何调控外显子6的随机选择：如果根据“first-come, first-served”共转录剪接原则进行，那么近端外显子6将具有更强的选择偏爱性，但从所有的实验数据中人们并没有观察到这种偏爱性。该项研究揭开了这一科学谜题。

在该研究中，金勇丰课题组在研究Dscam1可变剪接机制过程中发现了一类新的RNA二级结构（命名为“平衡RNA二级结构”）。通过CRISpR-Cas9等技术揭示了该类平衡RNA二级结构调控外显子6可变剪接的双重功能：抑近促远。一方面，平衡RNA二级结构能够协同锚定位点和选择序列的互补配对形成多结构域RNA二级结构从而促进远端可变外显子6的剪接。另一方面，平衡RNA二级结构能够拮抗锚定位点与近端选择序列的互补配对进而抑制近端可变外显子6的剪接。这样，平衡RNA二级结构起到“抑近促远”的双重功能，抵消“first-come, first-served”的剪接偏爱性，从而驱动可变外显子6的随机选择。该研究结果从概念和机制上拓展了人们对复杂RNA二级结构的动力学和生物学功能的理解。

此外，该研究还修正了教科书中关于介导Dscam可变剪接的RNA二级结构的部分错误描述（Molecular Biology of the Gene, 第六版, p432-448页；第七版, 489-491页）。该项实验研究表明指导第一个可变外显子6（6.1）的特异RNA二级结构似乎并不存在；指导外显子6.22和6.38剪接的RNA二级结构与该研究实验结果不符合，需要修正。

图. 平衡RNA二级结构调控Dscam1剪接变体随机选择的模型

浙江大学金勇丰课题组博士生董海洋、徐兵兵、郭鹏娟和张健为论文的共同第一作者，金勇丰为论文的通讯作者，四川大学何海怀研究员，浙江大学昆虫科学研究所黄健华研究员，浙江大学医学院第一附属医院杨小锋主任医师等课题组参与了该项工作。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金和浙江大学上海高等研究院繁星科学基金等项目的资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1763