“重新编程的细胞和分子组件肿瘤微环境可能是一个变革的方法治疗肝细胞癌和其他癌症,”文章的第二作者Jinjun Shi说,博士BWH纳米中心,开发平台与MGH肝癌生物学家和文章的第二作者丹·g·杜达DMD博士。“通过使用这种新方法，我们用mRNA纳米颗粒针对肿瘤细胞中的特定通路。这些微小颗粒为细胞提供建造蛋白质的指令，在HCC的情况下，蛋白质可以延缓肿瘤的生长，并使肿瘤对免疫治疗更有反应。”

HCC是最常见的肝癌形式，其特点是死亡率高，患者预后差。免疫检查点阻断剂是一种革命性的新型药物，它能使人体的免疫系统识别并攻击癌细胞。这种药物在治疗HCC方面显示出疗效，但大多数患者并未从中受益。为了克服这种耐药性，目前正在开发多种策略，通过将icb与其他现有疗法(如抗vegf药物和放疗)结合来改善icb。然而，即使是这些方法也只能使少数患者受益，因此迫切需要新的联合疗法。

受mRNA在COVID-19疫苗中成功应用的鼓舞，史教授决定将该技术(经过一定修改)应用于靶向癌细胞。他与杜达合作，杜达的MGH实验室已经创建了复杂的动物模型来分析肝脏肿瘤对免疫疗法的微环境反应。他们开发并优化了一种mRNA纳米颗粒策略，以恢复p53功能的丧失，p53是一种肿瘤抑制基因，在超过三分之一的HCC病例中失去了功能。在此过程中，他们发现p53通过调节肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用(作为ICB治疗的一部分)来调节肿瘤微环境的证据。

杜达解释说:“在我们之前的工作中，我们已经开发了靶向CXCR4的纳米颗粒，CXCR4是一种肝癌细胞表达的趋化因子受体，并有选择性地共同传递药物，如激酶抑制剂。”“我们现在已经调整了这个平台，使用CXCR4作为一种邮政编码，选择性地利用纳米颗粒包裹治疗性mrna靶向肿瘤。当我们将这种纳米药物与抗程序性死亡受体1 (pD-1)抗体(一种用于HCC患者的标准免疫疗法)结合时，它通过恢复p53的表达，诱导了肿瘤微环境和肿瘤反应的整体重编程。”

该团队的下一步是将他们的研究从动物模型转移到临床试验的患者身上。“几十年来，科学家们一直在努力寻找一种有效的方法来靶向肿瘤抑制通路，”Shi强调说。“我们的概念验证研究是一项令人兴奋的进展，它清楚地表明p53 mRNA纳米颗粒与ICB联合使用不仅有效，而且还可以通过逆转肝癌和其他潜在癌症的免疫抑制而产生巨大的差异。”

施是哈佛医学院(HMS)的麻醉副教授。杜达是HMS放射肿瘤学副教授，MGH GI放射肿瘤学转化研究主任。肖玉玲博士和陈江博士是这项研究的主要作者和HMS的博士后研究员。

这项研究得到了美国国防部同行评审癌症研究计划(pRCRp)创意奖的支持。

Journal Reference:

Yuling Xiao, Jiang Chen, Hui Zhou, Xiaodong Zeng, Zhiping Ruan, Zhangya pu, Xingya Jiang, Aya Matsui, Lingling Zhu, Zohreh Amoozgar, Dean Shuailin Chen, Xiangfei Han, Dan G. Duda, Jinjun Shi. Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28279-8