衰老的特征是随着时间的推移，身体的生理完整性或功能逐渐丧失，死亡风险逐渐增加。

如果迈克尔·R·克拉斯在1983年成功地从线虫中分离出第一个长寿株被定义为衰老研究的“第一年”（在很长一段时间里，衰老研究被认为是伪科学），那么这就是衰老研究领域唯一一个没有混乱纷争的年份。

2013年，西班牙国家研究中心（Spanish National Research Center）的曼纽尔·塞拉诺（Manuel Serrano）发表了一篇综述文章《细胞衰老的标志》，从分子角度详细总结了衰老的九个特征。虽然不同的道路有不同的风景（即各种物品），但目标相同，目的是找到可以延缓衰老的目标，从而获得“一粒金丹”。

在这9种特征中，有一种叫做蛋白酶稳态的丧失(proteostasis或protein homeostasis)。

所谓蛋白质内稳态是指细胞利用一系列质量控制机制来维持自身蛋白质组的稳定性和功能。

因此，新生蛋白是一个潜在的威胁，因为新生蛋白是不稳定的，相对容易错误折叠。

构成蛋白质的肽链在核糖体的结合下由mRNA翻译而来。

翻译过程可分为翻译起始、翻译延伸和翻译终止，与翻译同时，折叠和运输也同时开始(共翻译路径)。

翻译延伸阶段对蛋白质稳态非常重要，因为这个过程中核糖体在mRNA上移动，其速度可以改变，短暂的减缓将有助于蛋白质折叠、组装、分子伴侣的招募等。

如果这种延长的“慢化”时间和翻译动力学的变化会导致核糖体碰撞、新生多肽链的降解或聚集，甚至导致神经退行性疾病等疾病。

既然蛋白质内稳态是衰老的标志，而转译影响蛋白质内稳态，那么衰老是否通过影响转译来促进蛋白质内稳态呢?

最近，斯坦福大学的Judith Frydman发表了一篇文章，以秀丽隐杆线虫和酿酒酵母为研究模型，衰老加剧核糖体暂停，从而破坏自然界中的共翻译蛋白质稳定，研究发现，衰老可以通过导致核糖体停滞和蛋白质内稳态失衡的加剧来改变翻译动力学。

首先，研究人员对线虫和酿酒酵母进行了不同天数的RIBO-Seq，发现随着年龄的增长，翻译起始减少，核糖体蛋白等翻译相关蛋白的表达减少，但应激相关蛋白的表达增加(这与之前的研究结果一致)。

核糖体停滞呢?

研究人员计算了翻译区每个位点的失速指数，然而，在翻译组中没有观察到年龄相关的失速指数，平均氨基酸失速指数也没有显著差异。

这一结果似乎不同于最初的假设，即老化不会带来翻译伸长的系统性停滞。

因此，研究人员研究了单密码子分辨率，并使用了一种新的统计方法来衡量核糖体停滞合成，因此mRNA序列会影响核糖体停滞。

毫不奇怪，研究人员发现，随着年龄的增长，核糖体占位(核糖体停滞的一种测量)增加，这些位点在与蛋白质稳态和翻译相关的基因中富集，在与共翻译泛素化多肽链相关的基因中也富集。重要的是，核糖体阻滞有利于脯氨酸(中性)，精氨酸(碱性)和赖氨酸(碱性)。

值得注意的是，由于核糖体阻滞存在氨基酸偏好，而且这种氨基酸序列特性在年轻细胞和衰老细胞中都存在，因此核糖体阻滞也存在于年轻细胞中。

核糖体停滞“时间延长”会导致核糖体碰撞。既然序列是一样的，那么核糖体的碰撞在年轻人和老年人身上是一样的吗?

研究人员观察了衰老细胞中年轻细胞中易于形成双核糖体的区域的表现，发现随着衰老，形成双核糖体的可能性增加，这一结果表明衰老促进核糖体碰撞，特别是在多元酸区域。

核糖体碰撞对细胞有害，因此细胞对新生成的肽链启动核糖体相关质量控制(RQC)，如Hel2识别碰撞的核糖体，Rqc2形成碰撞的核糖体。CAT尾(C-末端丙氨酸和苏氨酸尾)，通过Ltn1/Rkr1泛素化作用，RQC畸变导致新生链形成聚集。

利用报告基因实验，研究人员发现新生的肽链与核糖体保留在年轻细胞中被有效降解，而新生的肽链聚集在衰老细胞中形成。

然而，这些聚集体不受培养基或代谢的影响。状态发生变化，从而证明RQC异常会影响寿命。

综上所述，本研究揭示了衰老可以影响核糖体的停滞，而核糖体相关的质量控制系统未能及时清除异常的新生肽链，导致团聚体的出现，从而导致蛋白质稳态失衡。

原文检索：Di Leo, L., Bodemeyer, V., Bosisio, F.M. et al. Loss of Ambra1 promotes melanoma growth and invasion. Nat Commun 12, 2550 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22772-2