前列腺癌是一种雄激素依赖性的恶性肿瘤，极大地威胁着男性的健康。现有的治疗前列腺癌药物均很快出现耐药问题。因此，临床上急需开展基于新靶点、新机制的抗前列腺癌药物研究。为了解决上述问题，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永课题组针对前列腺癌治疗新靶标CBp设计合成了新型小分子抑制剂，代表性分子Y08284经过动物实验证明有望治疗耐药性前列腺癌。该成果于近日以Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1？(Indolizin-3-yl)ethan-1-ones as CBp Bromodomain Inhibitors for the Treatment of prostate Cancer为题发表在Journal of Medicinal Chemistry的Epigenetics专刊上。

CBp（CREB (cAMp responsive element binding protein) binding protein）是AR（雄激素受体）的共激活因子，与前列腺癌的发生发展密切相关。近年来，Genentech和Cell Centric等制药公司投入了大量精力开发针对CBp的小分子抑制剂。其中，Cell Centric公司开发的CCS1477是目前唯一进入临床的CBp抑制剂。目前，尚无靶向CBp的小分子上市。

许永课题组长期致力于CBp小分子抑制剂的研究，并取得了系统性成果（Eur J Med Chem 2018；Acta pharmacol Sin 2019）。本研究结合计算机辅助药物设计和药物化学改造对前期获得的化合物Y08175进行结构优化，最终得到了成药性良好的化合物Y08284。Y08284可显著抑制CBp蛋白活性（IC50 = 4.21 nM），同时表现出良好的药代动力学性质（F = 25.9%）。Y08284可有效抑制多种前列腺癌细胞系的增殖，同时可以抑制AR及AR下游基因的表达。在22Rv1前列腺癌小鼠移植瘤实验中，Y08284可有效抑制肿瘤的生长（pO, TGI=78%; Ip, TGI=88%）。本研究为前列腺癌及其临床耐药提供了一种新的候选化合物。

许永课题组向秋萍、王超和吴天帮为本论文的共同第一作者，许永研究员为通讯作者。研究得到了中国科学院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目，国家重点研发计划，国家自然科学基金青年基金，中国博士后科学基金面上项目，广东省自然科学基金面上项目和广州市基础研究项目的支持。

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靶向CBp的抗前列腺癌原创药物发现研究