陈畅组和王志珍/王磊组合作揭示内质网还原应激加速衰老

延缓衰老和健康衰老与人们生活质量密切相关，氧化还原失衡是衰老的重要因素。然而，长期以来根据"衰老的自由基学说"通过抗氧化来抗衰老的策略却没有达到理想干预效果，促使研究者对氧化还原调控抗衰老做进一步思考。针对此问题陈畅课题组提出精准氧化还原调控是抗氧化的关键（Antioxid Redox Signal，2021）。由于不同细胞器的氧化还原状态不同（细胞质、线粒体和溶酶体处于相对还原状态，而内质网处于相对氧化状态），推测衰老过程中不同细胞器的氧化还原变化可能是不同的。中国科学院生物物理研究所陈畅组和王志珍/王磊组2022年1月13日在《Free Radical Biology & Medicine》杂志发表了题为" ER Reductive stress caused by Ero1α S-nitrosation accelerates senescence "的文章，揭示了内质网还原应激加速衰老的新机制。

研究团队利用内质网特异的基因编码的氧化还原荧光探针，发现内质网在人类细胞衰老过程中呈还原应激状态，并进一步构建了内质网特异性还原应激细胞模型，发现内质网还原应激导致蛋白质稳态失衡及内质网未折叠蛋白响应（UpR）能力下降从而促进衰老。那么衰老过程中内质网还原应激发生的机制是什么呢？内质网巯基氧化酶Ero1α 对维持内质网氧化力起重要作用。研究人员发现Ero1α Cys166 和 Cys131亚硝基化修饰水平随着衰老升高导致其氧化酶活性降低，从而使内质网发生还原应激，用一氧化氮合酶iNOS抑制剂处理细胞可以降低Ero1α的亚硝基化，挽回细胞还原应激从而延缓衰老。有趣的是在内质网发生还原应激前补充具有活性的Ero1α可延缓细胞衰老，这表明特异提高内质网氧化能力可以延缓细胞衰老，为基于精确氧化还原调控的抗衰老的理论提供一个典型范例，为抗衰老提供了新的思路与策略。

中国科学院生物物理所陈畅研究员和王磊研究员为本文的通讯作者，项目高级工程师乔新华为该论文的第一作者；刘光慧研究员、张维琦研究员在实验材料、课题开展及文章修改和讨论方面给予诸多支持和帮助。该课题获得国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控专项、中国科学院战略性先导科技项目（B类）、国家自然科学基金重大研究计划、优秀青年基金及青年基金的资助。