研究人员说，这些差异可能反映在男性和女性的大脑中。

科学家们研究了小鼠大脑中的四个微小结构，已知这些结构对“评级、约会、交配和仇恨”行为进行编程。这些行为——例如，雄性快速确定陌生人的性别，雌性对交配的接受度，以及母性保护——帮助动物繁殖和后代生存。

通过分析从这些大脑结构中提取的组织，科学家们发现，在男女大脑中，有超过1000个基因明显比另一性别的大脑更活跃。基因是蛋白质的蓝图，而蛋白质几乎完成了细胞的所有工作。基因激活水平——基因包含的信息被复制并转化为蛋白质的速率——决定了细胞的功能。

该研究结果发表在1月21日的《细胞》杂志网络版上，有助于解释哺乳动物的行为性别差异。

“使用这些基因作为切入点，我们已经确定了特定的脑细胞群，它们协调特定的性别典型行为，”该研究的资深作者Nirao Shah博士说，他是精神病学、行为科学和神经生物学教授。

约瑟夫·凯斯特勒博士是沙阿实验室的博士后学者，他是这项研究的主要作者。

研究人员还发现，在发情周期的不同阶段，女性的基因激活水平存在600多种差异。(对女性来说，这被称为月经周期;雌性小鼠没有月经。)

“在这四个微小的大脑结构中，发现数百个基因的活动水平仅取决于女性的周期阶段，这是完全令人惊讶的，”Shah说，他的职业生涯致力于理解性激素如何调节典型的性行为。

研究人员关注的大脑结构在包括人类在内的哺乳动物中是共享的。

“小鼠不是人，”沙阿说。“但我们有理由期待，类似的脑细胞类型将被证明在我们的性别典型的社会行为中发挥作用。”

深入了解神经和精神疾病

研究人员编目的一些基因是确定的大脑紊乱的风险因素，在男女中更常见。在207种已知的导致自闭症谱系障碍的高风险基因中，男性的发病率是女性的四倍。研究人员确定，其中39种基因在男性或女性的大脑中更为活跃:男性为29种，女性为10种。他们还发现，与老年痴呆症和多发性硬化症相关的基因在雌性小鼠中更活跃，这两种疾病对女性的影响往往大于男性。

研究人员推测，男性需要一些基因才能更努力地工作，而女性需要其他基因才能更努力地工作——需要高度激活的基因的突变可能比无所事事的基因突变造成的损害更大。

“偏头痛、癫痫发作和精神疾病的频率在月经周期中可能会有所不同，”沙阿说，“我们在月经周期中发现的基因激活差异暗示了这种变化的生物学基础。”

性社会行为

在数百万年的进化过程中，典型的性别社会行为已经被植入动物的大脑。

例如，雄性小鼠能够迅速区分侵犯其领地的陌生人的性别。如果入侵者是另一只雄性，它们会立即攻击它。如果是雌性，礼貌地说，它们会发起一场旋风般的求爱。

雌鼠表现出母性而非领地侵犯，攻击任何威胁幼鼠的东西。它们比雄性更倾向于保护自己的幼崽并找回任何流浪的幼崽。它们求偶的意愿因生理周期的不同而有很大的不同。

“这些原始行为对生存和繁殖是必不可少的，”沙阿说，“它们在很大程度上是本能的。如果你需要学习如何交配或战斗一旦情况出现，可能已经太晚了。证据很清楚，大脑不只是一块空白的板，等待着环境影响的塑造。”

此前，人们试图发现雄性和雌性啮齿动物脑细胞之间的基因激活差异，但只发现了大约100个——沙阿的研究小组认为，要想在已知的本能行为中产生众多深刻的差异，这似乎太少了。

“我们最终发现了大约10倍的数量，”沙阿说，“更不用说女性体内的600个基因的活动水平随月经周期的不同而变化。”总的来说，这些基因加起来有6%的小鼠基因受到性别或月经周期的调节。”

大海捞针

沙阿将他的团队使用的方法比作大海捞针。

他说:“我们发现，在小鼠大脑中，与这些典型的性别评价、约会、交配或厌恶行为相关的关键细胞可能只占不到所有细胞的0.0005%。”要确定是什么让这些细胞滴答作响，就需要把它们从周围的细胞中分离出来，逐个检查它们的基因内容。

研究人员将注意力集中在对雌激素有反应的稀少但至关重要的细胞上，这极大地改善了他们的前景。雌激素是指有这种主要女性荷尔蒙受体的细胞。(雌性激素也存在于男性体内，尽管含量较低。)女性的雌激素水平和另一种激素黄体酮的水平，大概每个月都有起伏，就像月圆月缺一样——许多哺乳动物的女性行为也是如此。在小鼠身上，排卵和最大的性接受能力，也就是我们所说的发情期或发热期，都以两种激素水平的峰值为标志;荷尔蒙水平的低谷期是极相反的阶段，或称发情期。

Shah能够从四个关键的大脑结构中提炼出组织，从而丰富了产生雌激素反应细胞的脑细胞数量——Shah的比喻是“针”。通过比较处于发情期的男性、女性和处于停经期的女性，研究人员发现，在不同的群体中，有1415个基因的活动水平不同。

这两种雌激素反应细胞截然不同。在一个被称为终纹床核的大脑结构中，它们可以被分为36种不同的细胞类型，每种细胞类型的基因在其中一组或另一组小鼠中特别活跃。(终纹床核，简称BNST，也存在于人脑中。)

在小鼠体内的这36种雌激素反应细胞中，科学家们发现，只有一种细胞对雄性小鼠快速识别陌生小鼠的性别并表现出特有行为的能力至关重要。

另一个大脑结构，称为腹内侧下丘脑，或VMH(也在人类大脑中发现)，包含27种雌激素反应细胞类型，可通过不同的基因激活模式加以区分。只破坏其中一种细胞的表现——而不破坏其他26种细胞的表现——使通常对性感兴趣的雌性细胞变成了即使在发情期也拒绝性侵犯的雌性细胞。

那些分别调节男性性别认知和女性性接受能力的BNST和VMH细胞类型，就像大海捞针中的针，也就是大脑。沙阿说，无论是否有性别分化，BNST中的其他35种性激素反应细胞和VMH中的其他26种等效细胞都在执行什么任务。

“冰山一角”

“这可能只是冰山一角，”他说。“如果你知道如何寻找，在这些和其他大脑结构中可能会发现更多的性别分化特征。”

斯坦福大学技术许可办公室已经申请了与这项研究相关的知识产权专利。

Shah是Stanford Bio-X和Wu Tsai神经科学研究所的成员，也是Stanford ChEM-H的研究员。

Journal Reference:

Joseph R. Knoedler, Sayaka Inoue, Daniel W. Bayless, Taehong Yang, Adarsh Tantry, Chung-ha Davis, Nicole Y. Leung, Srinivas parthasarathy, Grace Wang, Maricruz Alvarado, Abbas H. Rizvi, Lief E. Fenno, Charu Ramakrishnan, Karl Deisseroth, Nirao M. Shah. A functional cellular framework for sex and estrous cycle-dependent gene expression and behavior. Cell, 2022; DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.031