第一个酒精相关肝癌患者的GWAS发现了一对重要的癌症相关基因

你曾经有过类似的神话:你周围的一些朋友,熬夜对肝脏的文章,炸鸡,奶茶,幸福的水,和活着每天只有5个小时的睡眠,而你自己,如果你晚一个小时睡觉,第二天大脑一片空白,心跳过快,眼睛是乏味的,头发不断失去……

虽然必须承认生活习惯确实不好，但为什么有些人是这样“造就”的呢?

例如，喝酒对肝脏不好。这是一个常识，但事实上，相当一部分长期饮酒的人并没有患上肝癌。

在最近发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的一篇文章中，来自法国和比利时的科学家进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，以研究与酒精相关的肝细胞癌(HCC)的发病机制。基因在群体遗传中的作用。

他们发现一对基因，WNT3A-WNT9A，可能与酒精相关的HCC有关，这可能在与肝癌发展相关的Wnt-β-catenin通路中发挥早期作用。这也是这类患者[1]首次进行GWAS手术。

酒精性肝病占全球近三分之一的HCC患者。

一些临床研究发现，与饮酒有关的可能导致HCC的危险因素包括高龄、男性、肝纤维化等。

然而，一些长期饮酒且具有上述危险因素的人并未进展为HCC[2-4]，说明除环境因素外，个体遗传差异也起着决定性作用。

过去的GWAS研究发现了两种常见的与HCC风险增加相关的单核苷酸碱基突变:pNpLA3中的rs738409(C>G)和TM6SF2中的rs58542926(C>T)[5,6]，以及HSD17B13[7]中与HCC风险降低相关的rs72613567(T>TA)。

在本研究中，我们对这些常见的单核苷酸碱基突变进行了GWAS研究，以帮助我们更好地理解这些基因在酒精相关肝癌和肝细胞癌发病机制中的影响。

研究对象为与酒精相关肝病无关的欧洲患者，并被分为3个阶段:发现队列、验证队列和荟萃分析。

在发现队列中，研究人员分析了来自775例HCC患者(病例组)和1332例非HCC肝病患者(非病例组)的样本，结果显示SUGp1基因中的rs8107974与TM6SF2中的rs5852926存在高连锁不一致。平衡状态，这意味着两个碱基对7974和2926更有可能一起遗传。

同样，pNpLA3的rs2294915和rs738409以及WNT3A-WNT9A的rs708113也与同一区域的其他两个单核苷酸碱基存在高连锁不平衡。

与降低HCC风险相关的基因HSD17B13也在发现队列中得到验证，但未达到gwas水平的显著性。

值得注意的是，在发现队列中，研究人员发现了第三个与HCC风险增加相关的基因:WNT3A-WNT9A。

在验证队列中，他们也证实了这三个基因确实与HCC风险增加有关。

研究人员还在荟萃分析中调查了基因突变数量与酒精相关肝癌风险之间的关系。

根据分析结果，携带突变的数量与酒精相关HCC的发病率具有叠加效应，即携带突变的数量越多，酒精相关HCC的风险越大。

即使在调整了年龄、性别、肝纤维化的分期等混杂因素后，这一结论仍然成立。

总的来说，上述三阶段分析首先确定了与酒精相关的HCC风险相关的四种基因突变(三种增加，一种减少)，但与降低风险相关的突变的影响还不够显著。此外，携带的突变越多，发生HCC的风险就越高，无论年龄、性别和其他因素如何。

此外，为了与其他类型的慢性肝病(慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病)进行比较，研究人员还对上述三种慢性肝病患者进行了GWAS研究。

他们发现，WNT3A-WNT9A基因的rs708113与这三种慢性肝病发生HCC的风险无关，而其他三种突变与非酒精性脂肪性肝病发生HCC的风险显著相关。

研究人员从酒精相关的HCC患者中提取非肿瘤组织，发现WNT3A-WNT9A rs708113[T]碱基对的突变与炎症因子和自然杀伤细胞的高表达有关。

同时，他们还研究了该基因在酒精相关的HCC患者和非酒精相关的HCC患者表达水平的差异。

在此之前，我们简要了解了在酒精相关的HCC患者中常见的一种基因突变CTNNB1基因突变，该基因突变与Wnt-β-catenin通路的激活和肿瘤环境中的低免疫浸润有关。这些都与HCC的发生有关[8,9]。

研究人员发现，与非酒精相关的HCC患者相比，酒精相关的HCC患者有更多的CTNNB1基因突变，但在酒精相关的HCC患者中，WNT3A-WNT9A rs708113突变的患者CTNNB1基因突变减少。

这两种基因突变的“跷跷板”平衡与饮酒量有关，研究人员发现只有饮酒的HCC患者才有这种联系。

到目前为止，本研究已经在基因水平上论证了发现的常见基因突变与酒精相关肝癌的相关性，并完成了WNT3A-WNT9A rs708113的发现和验证。

由于WNT3A和WNT9A编码Wnt-β-catenin通路[10]的配体，在肝脏疾病的发生、代谢和肝癌发生中发挥重要作用，该通路的突变可能严重影响调控基因信号转导。

酒精相关的HCC通常预后较差，这些发现证实了WNT3A-WNT9A位点在酒精相关的HCC发病机制中的重要作用，并可能是未来治疗酒精相关的HCC的潜在靶点。

然而，rs708113突变是否会影响肿瘤组织中WNT3A-WNT9A的表达，或者是否会直接影响肿瘤微环境，仍有待探索。

引用:

1. Eric Trépo, et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case-control genome-wide association study, The Lancet Oncology, 2021,

2. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis primers 2021; 7: 6.

3. Yu MW, Chang HC, Liaw YF, et al. Familial risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers and their relatives. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1159–64.

4. Hemminki K, Li X. Familial liver and gall bladder cancer: a nationwide epidemiological study from Sweden. Gut 2003; 52: 592–96.

5. Trépo E, Nahon p, Bontempi G, et al. Association between the pNpLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: evidence from a meta-analysis of individual participant data. Hepatology 2014; 59: 2170–77.

6 Yang J, Trépo E, Nahon p, et al. pNpLA3 and TM6SF2 variants as risk factors of hepatocellular carcinoma across various etiologies and severity of underlying liver diseases. Int J Cancer 2019; 144: 533–44.

7. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. A protein-truncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease. N Engl J Med 2018; 378: 1096–106.

8. Schulze K, Imbeaud S, Letouzé E, et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat Genet 2015; 47: 505–11.

9. Ruiz de Galarreta M, Bresnahan E, Molina-Sánchez p, et al. β-catenin activation promotes immune escape and resistance to anti-pD-1 therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov 2019; 9: 1124–41.

10. parsons MJ, Tammela T, Dow LE. WNT as a driver and dependency in Cancer. Cancer Discov 2021; 11: 2413–29.