众所周知，DNA序列中的某些微小差异也许会增加一个人患阿尔茨海默病或帕金森病的风险。最近，美国西奈山伊坎医学院的研究人员发现，有些差异可能是通过改变小胶质细胞的活性而起作用。

研究人员分析了神经精神疾病和神经退行性疾病已故患者的大脑不同区域的小胶质细胞。他们将研究结果发表在《Nature Genetics》杂志上，支持了小胶质细胞可能在某些脑部疾病病例中发挥关键作用的观点，同时也为未来的研究提供了潜在的指引。

这项研究由Katia de paiva Lopes博士、Gijsje Snijders博士和Jack Humphrey博士领导，他们在西奈山伊坎医学院的神经科学副教授Towfique Raj博士和精神病学助理教授Lotje D. de Witte博士的实验室工作。

小胶质细胞（microglia）的形状像章鱼，遍布在整个大脑。在它们首次被发现后的近100年里，科学家们认为这些细胞既是大脑对抗感染的免疫系统，又发挥着清道夫的作用。他们还认为，小胶质细胞在脑部疾病中扮演的是一种被动角色，而不是致病角色。

最近，这种观点开始发生改变。例如，啮齿类动物身上的实验表明，小胶质细胞可能会积极地塑造大脑的连接方式。与此同时，基因组研究发现了小胶质细胞与脑部疾病风险之间存在潜在关联，因为某些DNA序列与阿尔茨海默病和多发性硬化症等疾病相关。然而，人们很难将这些结果与特定基因关联起来。

在这项研究中，科学家们使用先进的基因组学技术来深入研究小胶质细胞在大脑中可能扮演的多个角色。为此，他们创建了同类研究中最大的高分辨率小胶质细胞基因组图谱。他们从人的脑组织样本中提取小胶质细胞，并开展一系列的基因活性实验。

具体来说，他们从100名供体中获得了255个样本，代表4个不同的大脑区域。这些供体来自荷兰和美国的脑组织资源库，年龄在21岁到103岁之间，平均年龄约为73岁。96个样本来自对照供体，而其余的则来自被诊断患有神经或精神疾病的供体。

总的来说，这些研究结果既支持之前的发现，又有了新的发现。例如，小胶质细胞的基因活性随着年龄或大脑不同区域的变化而变化，这强调了小胶质细胞在整个大脑以及生命不同阶段所扮演的角色是不同的。此外，衰老似乎改变了与免疫系统有关的基因活性。

结果进一步表明，小胶质细胞可能与阿尔茨海默病和帕金森症的某些病例有关，同时也与其他疾病存在关联，包括多发性硬化症、精神分裂症和双相情感障碍。他们绘制了表达和剪接数量性状基因座，表明许多神经疾病的易感基因座是由小胶质细胞中的基因表达或剪接介导的。

最后，研究人员发现了两个可能与脑部疾病有关的新基因。一个名为USp6NL的基因与阿尔茨海默病有关，而另一个名为p2RY12的基因与帕金森病有关。作者认为，转录组图谱可以提供一种全面的指引，帮助人们充分了解小胶质细胞在健康和疾病状态下可能发挥的作用。

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Lopes, K.d.p., Snijders, G.J.L., Humphrey, J. et al. Genetic analysis of the human microglial transcriptome across brain regions, aging and disease pathologies. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00976-y