淋巴瘤细胞代谢可能提供新的肿瘤靶点

根据威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区的研究人员的一项研究，侵袭性和相对常见的淋巴瘤称为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)具有关键的代谢脆弱性，可被利用来欺骗这些癌症使自己挨饿。

研究人员的研究发表在12月13日的Blood Cancer Discovery杂志上，他们表明，一种名为ATF4的蛋白质，一种控制数百个基因活动的基因主开关，在支持dlbcl的快速生长中发挥着关键作用。科学家们发现，在DLBCL细胞中沉默ATF4本质上是欺骗细胞使其挨饿并减缓其生长——而将ATF4和一种密切相关的代谢蛋白SIRT3结合在一起，甚至进一步增强了这种抗癌效果。

“ATF4代表了dlbcl中一个至关重要的、可利用的弱点，而且不管触发它们的具体基因突变如何，它们似乎都具有这种弱点。”该研究的共同资深作者阿里·梅尔尼克博士说，他是血液学和临床肿瘤学部门血液/肿瘤学的Gebroe家族教授，也是威尔·康奈尔医学桑德拉和爱德华·梅尔癌症中心的成员。

位于伊萨卡的康奈尔大学化学和化学生物学系教授、霍华德·休斯医学研究所研究员林海宁博士是这项研究的另一位资深共同作者。

淋巴瘤是一种血癌，通常起源于免疫细胞，如产生抗体的B细胞。绝大多数的淋巴瘤是所谓的非霍奇金淋巴瘤，其中dlbcl约占三分之一，在美国每年约有25000例。dlbcl相对快速且侵袭性强，尽管近几十年来淋巴瘤治疗取得了许多进展，但仍有约40%的病例未治愈——这一统计数据凸显了新的治疗策略的必要性。

梅尔尼克、林博士和他们的同事开始了对SIRT3的研究，SIRT3存在于线粒体中，线粒体是我们细胞中微小的氧气燃烧燃料反应堆，为细胞活动提供动力至关重要。该研究团队在2019年的一项研究中发现，SIRT3通过加速产生细胞增殖所需的分子构件的生化反应，强烈支持dlbcl的生长和生存。

在这项新的研究中，研究人员进一步探索了SIRT3如何促进DLBCL的生长，并发现其中一个重要的方式是增加另一种影响新陈代谢的蛋白质ATF4的产生。

他们的实验显示，SIRT3在加速DLBCL代谢的同时，也减少了细胞用来制造蛋白质和促进其生长的氨基酸库。这种减少相当于饥饿信号，激活ATF4的生产，反过来增加氨基酸的生产和进口，进一步维持dlbcl的恶性增殖。

梅尔尼克博士和林博士在2019年的研究中开发了一种选择性SIRT3抑制剂，并表明，无论DLBCL细胞携带何种致癌突变，它都能杀死它们。在这项新的研究中，研究人员发现，抑制SIRT3会导致特定氨基酸的积累，这些氨基酸是由经过处理的细胞吞噬自己的蛋白质产生的。这种情况本质上诱使DLBCL细胞表现得好像它们有足够的营养供应，并导致ATF4产生的矛盾抑制，进而导致更严重的饥饿。

为了进一步利用这一效应对治疗有益，研究人员试验了一种可以阻断ATF4激活的化合物，并发现它对DLBCL细胞有类似广泛的影响。此外，他们发现联合使用ATF4和SIRT3阻断剂有显著的淋巴瘤细胞杀伤作用——比单独使用任何一种阻断剂都要有效得多。因此，结合ATF4和SIRT3抑制剂似乎是对抗dlbcl的一种有前途的策略。

“这项研究的一个有趣的事情是,它展示了如何营养条件,原则上从病人的饮食,可以深刻影响癌细胞活动”,孟博士研究的第一作者说,梅尔尼克实验室的成员之一也是一个癌症基因组学在医学讲师威尔康奈尔医学。

该团队目前正在进行进一步的实验，以找到靶向SIRT3-ATF4轴治疗dlbcl的最佳方法。

“我的实验室研究sirtuin家族的酶已经超过10年了，但这项研究揭示了SIRT3、新陈代谢和营养或压力感知之间的一些非常有趣的联系，”林博士说。“考虑到这一发现在治疗淋巴瘤方面的翻译潜力，我们感到很兴奋。”