明尼苏达州罗彻斯特。梅奥诊所（妙佑医疗国际）的研究人员在一篇新的《Nature Immunology》杂志上将类风湿关节炎中的T细胞功能障碍与代谢缺陷联系起来。

在类风湿关节炎患者的“辅助”T细胞中，低水平的特定氨基酸会导致细胞沟通错误，但提供它可能为自身免疫疾病提供一种新的治疗策略。类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，其特征是慢性炎症，包括高水平的细胞因子称为肿瘤坏死因子，或TNF。这种蛋白质被用来补充免疫系统资源，并能导致细胞死亡(坏死)。

“在过去的25年里，肿瘤坏死因子一直是治疗自身免疫性疾病和组织炎症的重要治疗靶点，”梅奥诊所免疫学家和风湿病学家Cornelia Weyand医学博士说。“肿瘤坏死因子抑制剂的引入是炎症疾病管理的一个范式转变。但是，当它们在发炎的组织部位阻断TNF的作用时，它们不能阻止细胞因子的产生。因此，他们不能治疗肿瘤坏死因子引起的疾病的根本原因。”

基于20多年来收集的数据，Weyand博士的团队开始研究辅助T细胞。它们协调免疫反应，但也可以在感染后留在体内，帮助免疫系统更快地应对入侵者的返回。但这些细胞记住的不仅仅是以前与病原体的接触。

Weyand博士说:“不幸的是，这些T细胞也能记住它们自己的错误，在类风湿性关节炎患者中，它们带头攻击关节。”

追踪T细胞功能障碍的源头

研究人员与梅奥诊所的患者以及他们的风湿病专家和外科团队合作，发现T细胞是肿瘤坏死因子的重要来源。他们转向细胞和小鼠模型来确定原因，最终发现T细胞的线粒体有缺陷。

“我们观察到类风湿关节炎患者的T细胞线粒体功能低下，通过筛选细胞线粒体产物，我们发现类风湿关节炎T细胞缺乏氨基酸天冬氨酸，”Weyand博士解释说。

通过一系列实验，研究人员发现，天冬氨酸作为线粒体和内质网之间的信使。当线粒体减少天门冬氨酸与内质网的通讯时，细胞器认为线粒体受到了压力。内质网开始扩张并产生过多的蛋白质，其中之一就是肿瘤坏死因子。

Weyand博士解释说:“本质上，TNF的过度产生是代谢缺陷的结果。营养不良的T细胞致力于生产TNF，并成为高效的促炎效应细胞。”

从根本上治疗自身免疫性疾病

有了这些知识，Weyand博士希望研究人员能够开发出新的治疗策略来对抗过量的TNF。

“这对我们的患者非常重要，因为许多患者对标准TNF阻滞剂产生了耐药性。同样重要的是认识到细胞内的代谢缺陷会导致疾病，”Weyand博士说。“我们希望开发出能够修复线粒体缺陷、补充天门冬氨酸并成功抑制组织炎症的策略。”