小鼠模型又立功：类维生素A疗法可能改善Usher综合征患者视力

Usher综合征1F型(USH1F)会导致耳聋、进行性视力丧失和平衡问题。在德系犹太人中，每个人都有2%的机会携带Usher综合征1F型突变，约占Usher综合征1型病例的60%。目前还没有被批准的治疗方法来防止厄谢尔综合症患者的视力下降或恢复视力。来自马里兰大学医学院(UMSOM)、美国国立卫生研究院的国家眼科研究所(NEI)和美国耳聋和其他交流障碍研究所(NIDCD)的研究人员使用来自Usher综合症基因突变患者和小鼠的数据，记录了患者视力损害的自然史，并确定了进行性视力丧失背后的细胞机制。基于2021年11月9日发表在《eLife》杂志上的这篇文章，该团队用一种类维生素A疗法改善Usher综合征小鼠的视力。研究人员认为，现在应该考虑对Usher综合征患者进行类似的治疗，看看这种治疗是否可能减缓视力下降。

UMSOM耳鼻喉科头颈外科和眼科教授Zubair M. Ahmed博士说:“我们在小鼠身上使用的药物可能为改善1F型Usher综合征患者的眼睛健康迈出了第一步。”“不幸的是，这些药物不能永久治愈视力丧失，因为药物不能修复损伤或防止眼睛退化。然而，它应该会改善这些患者仍然拥有的组织的功能。”这项研究的第一作者Saumil Sethna博士说,“目前已有FDA批准的这些类维生素A相关药物已通过临床试验安全，连同其他的二期临床试验治疗其他类型的视力丧失障碍。”该团队希望与其中一家测试这些药物的公司合作，在1F型Usher综合征患者中开展临床试验，看看它是否能通过防止持续的视力丧失来帮助患者。

“大约20年前，识别pCDH15基因的一个关键突变是一个关键的突破，有助于诊断和筛查某种形式的Usher综合征的载体，现在基于此又发现一种潜在的预防治疗与该综合征相关的视力丧失，”NIDCD分子遗传学实验室主任Thomas B. Friedman博士说。“这项工作体现了基础科学研究在推动新型诊断和治疗方法发展方面的价值。”

在这项研究之前，只有1F型Usher综合征的少量数据报道，没有任何详细的数据分析，随着时间的推移，眼睛异常恶化。在21世纪初，这项研究的共同作者，包括NIDCD的弗里德曼博士，发起了一个Usher综合征自然史项目，并招募了13名Usher综合征1F的研究参与者，跟踪他们伴随失明的20年或更长时间的自然进展。艾哈迈德博士当时是弗里德曼博士实验室的博士后研究员。Wadih Zein医学博士是NEI眼科专家，在遗传性视网膜变性方面有专长，他是自然历史研究的主要研究者，并总结了多年来收集的患者发现。根据对视力测试的分析，泽恩博士发现，Usher综合征1F型突变导致50%的研究参与者在50岁之前失明。

另外，艾哈迈德博士构建了一种携带有人类Usher综合症的小鼠模型。pCDH15基因的这种突变导致原钙粘蛋白-15的缩短。然而，这种突变的原钙粘蛋白-15导致失明的机制尚不清楚。为了解开这个谜题，弗里德曼博士的泽恩博士和艾哈迈德博士的团队决定合作，将他们多年来独立收集的人类和小鼠的眼睛特征与这种基因状况进行比较。

将Usher综合征小鼠模型与健康小鼠进行比较，Ahmed博士的团队确定了原钙粘蛋白-15的两种功能。首先，原钙粘蛋白15帮助明暗循环蛋白在眼睛中感光细胞的不同区域之间来回移动。其次，原钙粘蛋白15也需要循环利用对眼睛组织功能至关重要的分子，即类维生素A。Usher综合征1F型突变小鼠在某种眼细胞中降低了类维生素A的水平。

接下来，研究人员给Usher综合症小鼠注射了一种类维生素A药物，看看它是否改善了它们的视力。在Usher综合症小鼠体内注射类维生素A增加了年轻小鼠和成年小鼠的眼电活动，表明视觉功能改善。

艾哈迈德博士说:“除了类维生素A替代疗法，我们还可以考虑开发更多的永久性疗法来治疗或预防1F型Usher综合征患者的失明，这可能也会纠正或替代原钙粘蛋白-15的其他功能。”

“人天生耳聋,像Usher综合征患者，依靠他们的其他感官交流和理解这个世界。随后的视力丧失会带来严重的挑战，可能会被孤立。这项工作可能有一天会改善患有罕见遗传疾病(如Usher综合症)的人的生活。”