Science Immunology：基因给枪上膛，但环境扣动扳机

已知有200多个不同的基因组区域调节IBD的风险。然而，这些风险基因促进IBD的具体途径以及与环境的相互作用在很大程度上仍是未知的。“遗传和环境的相互作用使IBD成为一种非常复杂的疾病。德累斯顿大学再生治疗中心(CRTD)研究小组组长、卡尔·古斯塔夫·德累斯顿大学医院分子胃肠病学副教授塞巴斯蒂安·蔡西格教授说。

蔡西格教授领导的研究小组研究了X-linked Inhibitor of Apoptosis protein (XIAp)基因的突变。大约30%患有这种遗传疾病的人会患上IBD，这表明该病的遗传因素很大，但也表明遗传背景只是其中的一部分。蔡西格教授和他的团队对XIAp突变进行了研究，以研究这种遗传缺陷和环境因素之间的相互影响如何促进IBD。

一种扰乱对细菌的免疫反应的遗传缺陷

研究人员发现，人类和小鼠体内XIAp基因的缺失与paneth细胞(小肠细胞)的缺陷有关。蔡西格教授解释说:“paneth细胞对于控制微生物群至关重要。”“这些细胞产生小分子，起到抗生素的作用。当这些分子分泌到肠内时，它们会杀死细菌。这样，微生物群的组成就得到了控制，细菌就不会进入肠道组织。”如果没有XIAp基因，paneth细胞就无法产生和释放相同程度的抗菌分子。这反过来又导致了微生物群的不平衡。

基因给枪上膛，但环境扣动扳机

蔡西格教授说:“令人着迷的是，尽管有这些缺陷，老鼠并没有出现肠道炎症。”只有在引入一种对普通小鼠无害的特定细菌后，XIAp基因缺陷的小鼠才会发生类似IBD的肠道炎症。“这可以解释为什么大多数这种基因突变的患者不会患上IBD。遗传条件导致了易受影响的环境。但正是暴露在特定的细菌中，最终引发了炎症，”蔡西格教授解释道。

新疗法的潜力

在观察到XIAp基因的缺失导致paneth细胞的损伤和微生物组的不平衡后，研究人员决定测试一种可能的干预措施。他们重新将抗菌素分子引入到有基因缺陷的老鼠体内，这种抗菌素分子与健康的paneth细胞产生的抗菌素相似。这些分子能够预防肠道炎症，即使是在致病细菌存在的情况下。

这些结果暗示了个性化IBD治疗的潜在新机会。蔡西格教授补充说:“这种抗菌分子是否可能成为一种潜在的治疗选择还有待观察——不仅对具有XIAp缺失的个体，而且对破坏paneth细胞的其他与ibd相关的遗传缺陷也适用。”