印第安纳大学医学院(Indiana University School of Medicine)的研究人员一直在研究大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——与最近在阿尔茨海默病患者身上发现的一种基因突变之间的关系。他们今天在《科学进展》杂志上发表了他们的发现。

这项研究由医学和分子遗传学博士后hane Karahan博士和p. Michael Conneally医学和分子遗传学教授Jungsu Kim博士领导，发现，删除这一名为ABI3的基因，显著增加了大脑中淀粉样蛋白-斑块的积累，并减少了斑块周围的小胶质细胞的数量。

Karahan说:“这项研究可以进一步了解小胶质细胞导致这种疾病的关键功能，并帮助确定新的治疗靶点。”卡拉汉对超过8.5万人进行了一项人类遗传学研究，其中不到一半的人是阿尔茨海默病患者，她的研究发现了ABI3基因的突变。研究人员得出结论，这种突变增加了晚发型阿尔茨海默病的风险。

Karahan说:“然而，并没有研究ABI3基因在大脑中的功能，也没有研究该基因如何影响小胶质细胞的功能。”这一事实导致了她的研究。该研究小组从阿尔茨海默病小鼠模型中删除了ABI3基因，并在细胞培养的小胶质细胞中测试了该基因的功能。在小鼠模型中，他们发现大脑中的斑块和炎症水平增加，以及突触功能障碍的迹象——这些特征与该疾病的学习和记忆缺陷有关。

此外，Karahan说，基因的缺失会损害小胶质细胞的运动。免疫细胞无法靠近斑块试图清除蛋白质。淀粉样斑块通常存在于阿尔茨海默病患者的大脑中;淀粉样蛋白聚集在一起形成斑块，破坏神经细胞连接。

Karahan说:“我们的研究首次提供了体内功能证据，表明ABI3功能的丧失可能会通过影响淀粉样蛋白积累和神经炎症而增加患阿尔茨海默病的风险。”

在过去的几年里，卡拉汉一直在她的阿尔茨海默病研究的基础上发展。2019年，卡拉汉获得了阿尔茨海默病研究萨拉·罗什纪念奖学金，该奖学金由印第安纳州阿尔茨海默病研究中心设立，由詹姆斯和南希·卡彭特夫妇的慷慨捐赠和斯塔克神经科学研究所的相应捐款提供资金，卡拉汉在该研究所进行研究。

Karahan和Kim从美国国立卫生研究院(NIH)阿尔茨海默病研究分支机构——美国国家老龄化研究所获得了支持这项研究的三笔资金，在接下来的五年里获得了780万美元的资助。

金教授说:“其中一项拨款将用于创建小鼠模型，使我们能够在体内任何类型的细胞中删除ABI3基因，比如大脑小胶质细胞和周围免疫细胞。”“一旦我们验证了这个新模型，我们将让研究社区的其他人可以使用这个模型进行他们自己的调查。”

其他拨款将资助研究小组进一步研究小胶质细胞中的ABI3基因如何影响阿尔茨海默病病理，并资助最先进的技术，包括使用Bruker BioSpec 9.4T pET-MRI扫描仪进行大脑成像，位于斯塔克神经科学研究所的罗伯茨转换成像设施。

Karahan和Kim说，每一个项目的最终目标都是确定治疗这种疾病的可药物靶点。该团队将与印第安纳大学医学院-普渡目标实现加速阿尔茨海默病治疗(TREAT-AD)中心合作。

Journal Reference:

Hande Karahan, Daniel C. Smith, Byungwook Kim, Luke C. Dabin, Md Mamun Al-Amin, H. R. Sagara Wijeratne, Taylor pennington, Gonzalo Viana di prisco, Brianne McCord, peter Bor-chian Lin, Yuxin Li, Junmin peng, Adrian L. Oblak, Shaoyou Chu, Brady K. Atwood, Jungsu Kim. Deletion ofAbi3gene locus exacerbates neuropathological features of Alzheimer’s disease in a mouse model of Aβ amyloidosis. Science Advances, 2021; 7 (45) DOI: 10.1126/sciadv.abe3954