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UTSW发现RAS抑制剂可用于对抗更多癌症

来源:德克萨斯大学西南医学中心

德克萨斯大学西南大学的研究人员的新发现有助于更好地理解最常见的癌症基因突变如何传递导致癌症的信号。

这项发表在《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上的研究重点是一种被称为RAS的蛋白质家族，在所有癌症中，尤其是在致命癌症如胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌中，有20%至25%的RAS会发生突变。

“迫切需要一个开发RAS抑制剂策略的框架，因为最近批准的RAS抑制剂，如sotorasib，只对一种特定的突变有效，而许多其他RAS突变也会导致癌症，”该研究的作者之一、放射肿瘤学和生物化学副教授Kenneth Westover博士说。“这项工作为开发新的靶向RAS抑制剂奠定了基础，以解决致命癌症的主要驱动因素，如胰腺癌和结肠癌。”

从2012年开始，Westover博士的实验室与丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)合作，开发了一种结合特定RAS突变体的药物，RAS突变体中位于第12位的甘氨酸氨基酸转变为半胱氨酸，即所谓的KRAS G12C。

“半胱氨酸是一种独特的氨基酸，它允许我们使用特殊的化学物质不可逆地附着药物。其他与癌症相关的主要RAS突变并没有给我们同样的立足点，”Westover博士说。

他的实验室的工作推动了KRAS G12C抑制剂sotorasib在5月份的批准。但一种类似药物adagrasib的批准更受期待。

在最新的研究中，Westover实验室试图了解致癌RAS突变体是如何将不适当的信号从细胞表面传递到细胞核的。大的蛋白质簇的形成是已知的，但簇的结构是未知的。Westover博士和合作者利用计算机模拟得出了RAS组装的原子结构模型，并使用生物系统验证了该模型。

“这一结构模型现在可用于更广泛的RAS研究，”Simmons癌症中心主任Carlos L. Arteaga博士说。“我们希望这将使研究人员能够测试RAS在正常生理中如何工作的新想法，以及靶向致癌RAS突变的新策略。”

由于RAS信号依赖于RAS复合体的形成，Westover博士认为有可能通过分解RAS复合体来创造新一代的RAS靶向药物。