马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员近日开发出一种基于沙门氏菌的药物递送系统，可以进入癌细胞，然后将治疗药物直接释放到细胞中。

这项研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，有望为目前无法治疗的癌症（比如肝癌或转移性乳腺癌）带来有效的靶向疗法。

到目前为止，由于不能穿透实体肿瘤的细胞膜，研究人员无法有效地靶向关键的癌症通路。目前的递送方法（包括纳米颗粒、细胞穿透肽和抗体药物偶联物）因进入细胞的能力较差，无法特异性地靶向癌细胞，而且容易被细胞所降解，因此疗效有限。

这种基于沙门氏菌的系统不仅可以轻松进入细胞，而且可特异性靶向癌细胞，直接递送蛋白质（药物），而不影响健康细胞。一旦它的蛋白质有效载荷被递送，细菌就会消散并清除。

通讯作者、化学工程系的Neil Forbes教授表示：“事实上，我们可以在小鼠模型的肿瘤中检测到这种蛋白质，但无法在肝脏和脾脏中检测到它。这个系统只是把它递送给肿瘤。当我们观察免疫反应和肝脏损伤时，我们发现它与生理盐水没什么不同。”

这个药物递送系统是由Forbes实验室的博士后Nele Van Dessel开发的。它采用一种高度改良的沙门氏菌，并将其注射到血液中。Van Dessel是文章的共同第一作者。

已知沙门氏菌会在肿瘤中积累，但不知道它们是否会侵入癌细胞。Van Dessel的系统可以精确测量这种细胞渗透，因为改造过的沙门氏菌一旦穿透细胞膜就会变成绿色。

释放的蛋白质药物从含有液泡的沙门氏菌扩散到细胞质中，在那里它们与治疗靶点相互作用。侵入后自主触发的裂解使得平台具有自限性，防止药物在健康器官中释放。

尽管仍处于临床前阶段，但小鼠身上的试验结果表现出很大潜力，特别是在肝细胞癌方面。肝细胞癌是最常见的肝癌类型，每年大约有84万人被诊断出。目前可用于治疗肝癌的药物很少。

“对于肝癌，我们看到了临床前证据，表明它具有抗肿瘤作用，”Forbes在谈到这项工作时说。“这是早期数据，只有几只小鼠，但我们正尝试用这种疗法来治疗那些肿瘤。”

Van Dessel说，对于无法治愈的癌症，开发一种有效的治疗方法将是特别令人欣慰的。2016年，她的两名家人被诊断出患有4期实体癌，“我感到无能为力，”她说。“我拿到了癌症研究的博士学位，并在这一领域工作了10年，但我帮不了他们。”

这为Van Dessel提供了动力，她和Forbes一起创办了Ernest pharmaceuticals，目标是将他们的细菌治疗技术引入临床。马萨诸塞大学已经为这项研究申请了专利，并将其授权给Ernest pharmaceuticals。

“我希望我们能够在两到三年内进入临床，”Van Dessel说。“除了肝癌和乳腺癌，我们也关注卵巢癌和胰腺癌。对于这些肿瘤，当前的许多免疫疗法和其他疗法的效果都不太好。”

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Raman, V., Van Dessel, N., Hall, C.L. et al. Intracellular delivery of protein drugs with an autonomously lysing bacterial system reduces tumor growth and metastases. Nat Commun 12, 6116 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26367-9