免疫疗法是一种很有前途的治疗癌症的策略，通过刺激身体自身的免疫系统来摧毁肿瘤细胞，但它只对少数癌症有效。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种启动免疫系统来攻击肿瘤的新方法，他们希望这能让免疫疗法用于治疗更多类型的癌症。

他们的新方法包括将肿瘤细胞从体内移除，用化疗药物治疗，然后将它们放回肿瘤中。当与激活T细胞的药物一起传递时，这些受伤的癌细胞似乎充当了刺激T细胞行动的痛苦信号。

“当你创造出DNA受损但没有被杀死的细胞时，在特定条件下，这些细胞会活下来，受伤的细胞会发出一个信号，唤醒免疫系统，”大卫·h·科赫科学教授、麻省理工学院精准癌症医学中心主任、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员迈克尔·亚菲说。

在对小鼠的研究中，研究人员发现这种治疗方法可以完全消除近一半小鼠的肿瘤。

亚菲和在麻省理工学院生物工程和材料科学与工程系任职的安德伍德-普雷斯科特教授达雷尔-欧文，以及科赫研究所的副主任，是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《科学信号》上。麻省理工学院博士后Ganapathy Sriram和Lauren Milling博士是这篇论文的主要作者。

T细胞激活

目前用于癌症免疫治疗的一类药物是检查点阻断抑制剂，它可以使“精疲力竭”、无法攻击肿瘤的T细胞停止工作。这些药物在治疗几种癌症方面已显示出成功，但对许多其他癌症不起作用。

Yaffe和他的同事们开始尝试通过将这些药物与细胞毒性化疗药物结合来提高这些药物的性能，希望这些化疗能够帮助刺激免疫系统杀死肿瘤细胞。这种方法基于一种被称为免疫原性细胞死亡的现象，在这种现象中，死亡或濒死的肿瘤细胞发出信号，吸引免疫系统的注意。

一些结合化疗和免疫治疗药物的临床试验正在进行中，但迄今为止对这两种治疗方法的最佳结合方式知之甚少。

麻省理工学院的研究小组首先用几种不同剂量的化疗药物治疗癌细胞。治疗24小时后，研究人员在每个培养皿中加入树突细胞，24小时后加入T细胞。然后，他们测量了T细胞杀死癌细胞的能力。令他们惊讶的是，他们发现大多数化疗药物并没有多大帮助。而那些确实有帮助的药物在低剂量且不会杀死很多细胞时效果最好。

研究人员后来意识到为什么会这样:并不是死亡的肿瘤细胞刺激了免疫系统;相反，关键因素是那些被化疗损伤但仍然存活的细胞。

Yaffe说:“这描述了癌症治疗中免疫原性细胞损伤而不是免疫原性细胞死亡的新概念。”“我们证明，如果你在培养皿中治疗肿瘤细胞，当你将它们直接注入肿瘤并给予检查点封锁抑制剂时，活的、受伤的细胞会重新唤醒免疫系统。”

在这种方法下效果最好的药物是会导致DNA损伤的药物。研究人员发现，当肿瘤细胞中的DNA受损时，它会激活应对压力的细胞通路。这些通路发出痛苦信号，刺激T细胞迅速行动，不仅摧毁受伤的细胞，而且摧毁附近的所有肿瘤细胞。

亚菲说:“我们的发现完全符合细胞内的‘危险信号’可以与免疫系统对话的概念，这一理论是由美国国立卫生研究院的波莉·麦辛格(polly Matzinger)在上世纪90年代率先提出的，但仍未被普遍接受。”

肿瘤消除

在对患有黑素瘤和乳腺肿瘤的老鼠进行的研究中，研究人员发现，这种疗法完全消除了40%的老鼠体内的肿瘤。此外，当研究人员在几个月后将癌细胞注射到这些老鼠体内时，它们的T细胞识别出癌细胞，并在它们形成新的肿瘤之前将其摧毁。

研究人员还尝试直接向肿瘤注射破坏dna的药物，而不是在体外治疗细胞，但他们发现这是无效的，因为化疗药物也会伤害肿瘤附近的T细胞和其他免疫细胞。同时，注射没有检查点阻断抑制剂的损伤细胞也没有什么效果。

亚菲说:“你必须提供一些免疫刺激剂，但同时你也必须释放免疫细胞上原有的障碍。”

Yaffe希望在肿瘤对免疫治疗没有反应的患者身上测试这种方法，但首先需要进行更多的研究，以确定哪种药物和剂量对不同类型的肿瘤最有效。研究人员还在进一步研究损伤的肿瘤细胞究竟是如何刺激如此强烈的T细胞反应的细节。