芝加哥大学(University of Chicago)和印第安纳大学(Indiana University)的研究人员领导的一项研究已经确定，一种名为elF5A的蛋白质是导致肥胖巨噬细胞炎症的必要因素。阻断DHpS，即修饰和激活elF5A的酶，可以减少炎症，改善小鼠的血糖控制。这项研究发表在9月7日的《细胞代谢》杂志上。

DHpS是一种保守的蛋白质，从细菌到人类，在许多不同的动物物种中都发现了它。它主要是在酵母和其他培养细胞中研究的。尽管Rhagu Mimira医学博士的实验室多年来一直在研究DHpS，但人们对其在炎症或肥胖中的作用知之甚少。“当我加入实验室的博士后,我很感兴趣是否国土安全部通路可能是一个常见的线程促进胰腺的炎症都是Mirmira博士的实验显示,在脂肪组织meta-inflammation的设置,”艾米丽说Anderson-Baucum,博士前印第安纳大学博士后学者。

研究人员专注于对e1F5A蛋白的下游效应，DHpS通过修改赖氨酸氨基酸生成一种罕见的氨基酸hypusine来激活e1F5A蛋白。一旦激活，elF5A就会影响mRNA的翻译，进而影响细胞增殖、分化和凋亡等过程。重要的是，elF5A与炎症相关mrna的翻译有关。mrna的翻译方式会影响细胞内蛋白质的表达，进而影响细胞的功能。

芝加哥大学医学院的医学教授Mirmira说:“由于ElF5A对mRNA翻译的影响，它在其他蛋白质的生产中很重要，但它只在细胞处于压力下时才这样做。”“这实际上是一种保护作用，但如果压力持续存在，这个保护过程可能会变得具有破坏性，并最终杀死细胞。”肥胖就是一个例子，环境往往会给我们的细胞带来很大的压力，这可能会触发这些通常不会触发的炎症途径。所以，我们想确定这两种蛋白质在肥胖中扮演什么角色，特别是在巨噬细胞中，我们知道巨噬细胞在肥胖中的炎症中发挥作用。”

研究人员发现，在喂食高脂肪食物并变得肥胖的小鼠中，DHpS的表达增加，elF5A - elF5AHyp的激活形式在脂肪组织中的巨噬细胞中富集。巨噬细胞是白细胞的一种，它通过吞噬和处理外来细胞和死亡细胞在免疫系统中发挥作用。elF5AHyp表达增加导致炎症巨噬细胞数量增加。

Mirmira说:“我们假设这种上调是不适应的，所以我们想，也许如果我们阻止老鼠体内的DHpS，我们就可以阻止这个过程。”“当我们阻断这种酶时，我们就能够改变巨噬细胞的行为方式。他们不再以煽动性的方式行事。即使这些动物变得肥胖，它们也没有表现出代谢功能障碍，也没有出现高血糖。”

当研究人员通过研究经过基因改造以消除DHpS表达的免疫细胞来研究其机制时，他们发现，通过敲除DHpS，炎症巨噬细胞中mRNA翻译的整体减少，一些与炎症相关的蛋白质的分泌也减少。在小鼠实验中，研究人员只能在巨噬细胞中敲除DHpS，并发现这样做可以减少炎症并改善血糖控制，尽管小鼠在高脂肪饮食后仍然变得肥胖。

Mirmira说:“这些结果让我们能够将单纯的体重增加与肥胖中常见的糖尿病分离开来。”“简单地敲除巨噬细胞中的酶就足以产生效果。”

Mirmira说，这些结果有力地证明了巨噬细胞对肥胖炎症的发展至关重要，而解决这种炎症可能是治疗肥胖及其并发症的关键组成部分。“我们知道，在高脂肪饮食中，巨噬细胞更容易产生炎症，”他说。“DHpS酶似乎是使这些巨噬细胞发炎的触发器。所以，没有这种酶，你就不会有炎症的后果。”

研究人员惊讶地发现，一种酶可能是巨噬细胞行为方式的关键。Mirmira说:“有这么多的蛋白质与炎症有关，我们似乎已经将其浓缩为一种起关键作用的蛋白质。”

下一步将是更好地了解完整的途径，包括DHpS酶和elF5A，并看看是否有可能开发出一种能够阻断人类DHpS酶的小分子。米尔米拉说:“肥胖和高脂肪饮食——这两种情况在美国都很常见——对身体很不利。”“这里的含义是，如果你肥胖，我们知道你的脂肪组织可能非常炎症，并创造一个可能导致糖尿病的环境。胰岛素是治疗糖尿病的一种方法，但它并没有解决肥胖症的潜在病理问题。因此，开发一种可以阻止DHpS的小分子可能是治疗这种炎症的更直接的选择。”

该团队已经在研究至少一种小分子，这种小分子已经被FDA批准用于人体，它可以阻断DHpS上游的一种酶，他们认为这种酶可能能够阻断相同的途径，因此可能是一种更容易和更快的治疗途径。开发这种治疗方法可以为肥胖症及其相关糖尿病的治疗提供新的机会。

米尔米拉说:“肥胖是一个复杂的问题。“人们可以把肥胖看作是错误选择的问题，但实际情况要复杂得多。这与遗传和环境因素有关。这项研究告诉我们，并非肥胖的所有后果都是不可避免的。虽然我们仍然需要解决肥胖的其他方面的问题，比如我们如何改变我们的行为和饮食，我们也需要考虑如何最小化肥胖患者的并发症。肥胖不会在一夜之间消失，一半的美国人不是超重就是肥胖。这是一个巨大的数字。在这些情况下，找到控制血糖和治疗糖尿病的好方法，对民众和医疗系统都至关重要。”

原文检索：

“Deoxyhypusine Synthase promotes a pro-Inflammatory Macrophage phenotype”

DOI 10.1016 / j.cmet.2021.08.003