今天在《临床研究杂志》的在线报道中，该团队展示了这种名为JQ1的药物是如何通过抑制溴域和额外末端(BET)蛋白来改善CAR - T细胞功能的。研究人员发现，BET可以破坏CLL中T细胞中CAR的表达和关键的乙酰化组蛋白功能。

这些发现首次证明了这种耐药机制，并在使用CAR等细胞疗法治疗患者时为CLL提供了一个急需的靶点。只有一小部分晚期CLL患者对CAR - T细胞治疗有反应，而80%的晚期急性淋巴细胞白血病患者对CAR - T细胞治疗有反应。

“为什么汽车T细胞不能完全攻击癌症细胞在许多慢性淋巴细胞白血病患者是一个重要的问题需要回答为了扩大使用这些免疫疗法在慢性淋巴细胞白血病和其他癌症,”资深作者约瑟夫·a . Fraietta说,博士,助理教授微生物学宾夕法尼亚大学,细胞免疫治疗中心成员。“在CAR - T细胞工程过程中治疗这些‘厌战’T细胞有可能增强反应，我们已经在这里展示了。它为一系列非常有希望的下一步奠定了基础，使进一步的研究合理化，包括临床试验，以证明这种方法是安全可行的。”

使用小分子抑制剂和来自多个先前治疗过的患者的T细胞和CD19 CAR - T细胞，研究人员证明了BET蛋白在下调CAR表达中发挥作用，如果被阻断，可减少淋巴细胞贫乏的CLL患者的CAR - T细胞衰竭，增加CAR - T细胞的产生。

在成功治疗CLL期间，使用JQ1治疗还增加了此前报道的由CAR - T细胞产生的各种免疫调节细胞因子和趋化因子的水平。天然免疫细胞和CAR细胞的排列反映了那些有反应的患者的典型特征。

鉴于观察到通过BET抑制使功能失调的CLL患者CAR - T细胞恢复活力，作者建议将JQ1纳入细胞工程和扩展过程中，可以为患者产生更少缺陷和更有效的最终CAR - T细胞。

上述途径在多大程度上有助于JQ1对CAR - T细胞的影响是研究小组正在进行的研究重点。

“这项工作向我们展示了T细胞可以学习新的技巧，”Bruce Levine博士说，他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的芭芭拉和爱德华内特癌症基因治疗教授，也是这项研究的合著者。“也就是说，这种制造方法可以用来改善CAR - T细胞的功能，因此那些已经耗尽或功能失调的细胞现在可以重新焕发活力，并有可能在更多的患者中产生更好的临床反应。”

这项工作得到了Bob Levis基金小组、美国国家过敏症和传染病研究所(T32 AI007632)、美国国家癌症研究所(p01 CA214278 575, R01 CA241762 U54 CA244711 576, p30 CA016520-44S3，和p30 CA016520-44S4)、美国国家衰老研究所(U01 AG066100)、美国国家过敏症和传染病研究所(T32 AI007632)、美国国家癌症研究所(p01 CA214278 575, R01 CA241762 U54 CA244711 576, p30 CA016520-44S4)的支持。美国国家普通医学科学研究所(R01 GM118501)、宾夕法尼亚生物医学信息学研究所和艾布拉姆森癌症中心颁发的新兴癌症信息学中心卓越奖、Gabrielle's Angel基金会、癌症细胞和基因治疗癌症基因治疗联盟研究员奖以及诺华公司。

Journal Reference:

Weimin Kong, Alexander Dimitri, Wenliang Wang, In-Young Jung, Christopher J. Ott, Maria Fasolino, Yan Wang, Irina Kulikovskaya, Minnal Gupta, Todd Yoder, Jamie E. DeNizio, John K. Everett, Erik F. Williams, Jun Xu, John Scholler, Tyler J. Reich, Vijay G. Bhoj, Kathleen M. Haines, Marcela V. Maus, J. Joseph Melenhorst, Regina M. Young, Julie K. Jadlowsky, Katherine T. Marcucci, James E. Bradner, Bruce L. Levine, David L. porter, Frederic D. Bushman, Rahul M. Kohli, Carl H. June, Megan M. Davis, Simon F. Lacey, Golnaz Vahedi, Joseph A. Fraietta. BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Investigation, 2021; 131 (16) DOI: 10.1172/JCI145459