Cell：从姜黄精油中提取的化合物具有神经保护作用

来自日本熊本大学的研究人员发现，从姜黄精油中提取的一种成分——芳香郁金酮(arturmerone)及其衍生物直接作用于多巴胺能神经，对帕金森病模型的组织培养产生神经保护作用。这似乎是由于Nrf2的激活增强了细胞抗氧化能力。研究人员认为，本研究中确定的ar-turmerone衍生物可以用作帕金森病的新治疗药物。

帕金森病是一种神经退行性疾病，由中脑黑质传递信息到纹状体的多巴胺能神经元选择性死亡引起，导致多巴胺生成减少。症状包括肢体震颤、不活动、肌肉僵硬和其他运动障碍。治疗方法，如补充多巴胺，目前是可行的，但仍然没有办法抑制多巴胺能神经退行性变。

已有研究报道，帕金森病患者中脑黑质中可观察到小胶质细胞(大脑中负责免疫功能的细胞)的激活所引起的炎症反应。进一步的实验旨在模拟中脑的体内状态(中脑切片培养)，发现小胶质细胞的激活触发了黑质多巴胺能神经元的选择性退化，而来自激活的小胶质细胞的一氧化氮(NO)参与了神经退化。这些发现表明，对小胶质细胞具有抗炎作用的化合物可能抑制多巴胺能变性。

因此，研究人员分析了芳香族肿瘤素(arturmerone)，姜黄精油的主要成分，已被报道对小胶质细胞具有抗肿瘤和抗炎作用。他们使用BV2小胶质细胞系和中脑切片培养1)确定r-turmerone是否通过其抗炎作用抑制多巴胺能神经退行性变，2)鉴定结构相似的化合物(衍生物)可能具有更强的抗炎和神经保护作用。

Ar-turmerone含有一个不对称碳(S-Tur)，因此研究人员准备了8个类似物，试图找出那些具有更强抗炎作用的化合物。他们用脂多糖(LpS)刺激激活BV2细胞对炎症反应的抑制作用作为指标。与S-Tur相比，R- turmerone (R- tur)、ar-atlantone (Atl)和类似物2 (A2)具有更强的抗炎作用。

为了检验包括S-Tur在内的这些化合物是否对多巴胺能退化有抑制作用，研究人员观察了干扰素-γ和LpS刺激(IFN-γ/LpS)诱导小胶质细胞活化的中脑切片培养。四种化合物均能显著抑制IFN-γ/LpS诱导的多巴胺能神经元数量的减少。然而，NO的产生，从激活的小胶质细胞释放并参与多巴胺能神经退行性变，并没有被抑制。此外，三种化合物，S-Tur, Atl和A2，抑制了由Mpp+诱导的多巴胺能变性，Mpp+是一种有选择性地损害多巴胺能神经元的毒素，与小胶质细胞活性无关。这些结果表明，S-Tur及其衍生物Atl和A2直接作用于多巴胺能神经元，表现出神经保护作用。此外，利用多巴胺能祖细胞系和中脑切片培养进行的分析显示，Atl和A2的神经保护作用是通过激活Nrf2来介导的，Nrf2是一种能增强细胞抗氧化能力的转录因子。

领导这项研究的副教授Takahiro Seki说:“我们的研究阐明了一种新的机制，ar-turmerone及其衍生物可以直接保护中脑片多巴胺能神经元，而不依赖于之前报道的对小胶质细胞的抗炎作用。”“我们发现，两种衍生物，Atl和A2，通过激活Nrf2增加抗氧化蛋白的表达，表现出神经保护作用。特别是，本研究中确定的类似物A2是Nrf2的强激活剂，假定其具有很强的抗氧化作用。我们认为，这种化合物可能是一种新的多巴胺能神经保护剂，用于帕金森病的治疗，它也可以用于治疗其他由氧化应激引起的疾病，如肝脏和肾脏疾病。”

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Hori, Y., Tsutsumi, R., Nasu, K., Boateng, A., Ashikari, Y., Sugiura, M., ... Seki, T. (2021). Aromatic-Turmerone Analogs protect Dopaminergic Neurons in Midbrain Slice Cultures through Their Neuroprotective Activities. Cells, 10(5), 1090. doi:10.3390/cells10051090