一场幸运的“事故”发现了“非抗生素”抗耐药细菌的免疫武器

著名事故

苏格兰细菌学家Alexander Fleming在1928年休假后回到实验室，发现一块霉菌周围有一块干净的区域，该霉菌已经渗透到一个装满金黄色葡萄球菌的培养皿中。金黄色葡萄球菌，这是一种常见的皮肤细菌。

在这个没有细菌生长的区域，意外地诞生了一个医学奇迹——青霉素，并导致了抗生素时代的到来。如今，在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上发表的一篇论文中，约翰·霍普金斯医学院(Johns Hopkins Medicine)的研究人员宣布了另一种意外发现的、可能会改变游戏规则的治疗方法——一种有朝一日可能提供另一种基于免疫的解决方案，以应对耐抗生素细菌感染的危险。

和Fleming的惊人发现一样，值得注意的细菌再次是金黄色葡萄球菌——但这次是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，这种致命的菌株不会被甲氧西林和其他抗生素伤害，更广为人知的是它的缩写MRSA。

该论文的资深作者，医学博士、博士Lloyd Miller曾是约翰·霍普金斯大学医学院的皮肤病、传染病和整形外科教授，现在就职于詹森研发公司，他说，该研究小组最初打算在有或没有能力制造白细胞介素-1β (IL-1β)的小鼠中研究MRSA皮肤感染背后的机制。这种蛋白质被一种叫做半胱天蛋白酶的酶转化为其活性形式，通过帮助中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞对抗细菌感染来增强保护性免疫。

Miller说:“我们给小鼠一种针对所有半胱天冬酶的阻断剂（pancaspase inhibitor)，一种称为Q-VD-OpH的化合物，认为它会使两组小鼠更容易受到MRSA感染。“令我们惊讶的是，阻断半胱天冬酶却产生了相反的效果，通过保持免疫细胞的活力并增强它们的保护功能，能迅速显著清除MRSA细菌。”

Miller和他的同事们意识到他们可能无意中发现了一种对抗“超级细菌”的方法，他们进行了最新的研究，以确认这一意外发现并非侥幸。

“单剂量口服Q-VD-OpH降低了MRSA皮损的大小，并与仅给与载体（未给予Q-VD-OpH的载体溶液）和未经治疗处理的小鼠相比更迅速清除细菌，”研究的主要作者Martin Alphonse博士说，他是约翰霍普金斯大学医学院皮肤科博士后研究员。“令人惊讶的是，无论是否存在IL-1β，这种治疗都有效——而且不使用任何抗生素。”

Alphonse说，研究人员发现pancaspase抑制剂可以减少中性粒细胞和单核细胞的凋亡，使其数量充足，并能更好地清除MRSA细菌。pancaspase抑制剂是人体清除磨损或受损细胞的三种主要方法之一。

研究人员还发现，成熟单核细胞巨噬细胞的坏死性凋亡（necroptosis）增强，这是一种类似于凋亡的第二种受控细胞死亡过程。

“坏死性凋亡对巨噬细胞的破坏释放出大量的肿瘤坏死因子（TNF），一种能触发细菌对抗免疫细胞的蛋白质，聚集到皮肤的感染区域，”Alphonse说。

最后，研究人员测试了小鼠体内的Q-VD-OpH是否对另外两种危险的皮肤细菌具有更广泛的活性，化脓性链球菌（引起多种疾病的原因，包括猩红热、坏死性筋膜炎和中毒性休克综合征）和绿脓杆菌（通常对使用呼吸机的住院患者构成威胁，或因手术或烧伤而受伤）。通过胰蛋白酶抑制作用靶向机体免疫系统对抗细菌“宿主导向的免疫治疗”被证明与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌一样成功。

Miller说：“亚历山大·弗莱明的一个意外发现，导致了抗生素的黄金时代，这个时代已经接近尾声，因为抗生素耐药细菌的出现，”Miller说。“实验室里的另一个惊喜似乎是第二个黄金时代的开始，即使用宿主导向的免疫疗法。”

pan-caspase inhibition as a potential host-directed immunotherapy against MRSA and other bacterial skin infections