北卡罗来纳大学教堂山医学院的科学家及其同事已经证明，SpTBN1基因的变异可以改变神经元结构，显著影响它们的功能，并导致一种罕见的、新定义的儿童神经发育综合征。

Damaris Lorenzo博士是北卡罗来纳大学细胞生物学系的助理教授，也是北卡罗来纳大学医学院神经科学中心的成员，他领导了这项研究，并于今天发表在《自然遗传学》杂志上。Lorenzo也是北卡罗来纳大学医学院智力和发育障碍研究中心(IDDRC)的成员，是该研究的资深作者。

基因SpTBN1指导神经元和其他类型的细胞如何制造βII-spectrin，一种在神经系统中具有多种功能的蛋白质。携带这些变异的儿童可能会出现语言和运动迟缓，以及智力残疾。一些患者接受了额外的诊断，如自闭症谱系障碍，多动症和癫痫。导致这种广谱残疾的遗传变异的识别是发现这种综合征治疗方法的第一个重要里程碑。

Lorenzo第一次从Queenie Tan医学博士和Becky Spillmann医学博士那里了解到携带SpTBN1变异的神经发育复杂患者。Queenie Tan是医学遗传学家，Becky Spillmann是遗传学顾问，他们都是美国国立卫生研究院资助的杜克大学未确诊疾病网络(UDN)网站的成员，也是《自然遗传学》论文的合著者。他们联系了玛格特·表森博士，她是梅奥诊所UDN网站的遗传学家，也是这项研究的共同第一作者。堂兄还收集了SpTBN1变异携带者的临床信息。其他临床遗传学团队了解到这些努力，并加入了这项研究。

受SpTBN1变异感染的个体继续增长。去年夏天，罗伦佐和他的同事们发表了一份初步发现的预印本后，人们就新病例联系了他们。识别SpTBN1综合征等罕见疾病的遗传原因，需要汇集若干患者的知识，以建立共同的临床和生物学模式。

“幸运的是，廉价基因测序技术的出现，以及数据库和网络的创建，促进了临床医生和研究人员之间的信息共享，极大地加快了罕见疾病的诊断，”Lorenzo说。“从历史的角度来看，β ii光谱是在40年前通过开创性的工作共同发现的，包括我北卡罗来纳大学的同事Keith Burridge博士和Richard Cheney博士，以及我在杜克大学的博士后导师Vann Bennett博士。然而，它与疾病的联系一直没有被我们发现。”

βII-spectrin与神经元细胞骨架紧密相关，神经元骨架是一个复杂的丝状蛋白网络，横跨神经元，并在其生长、形状和可塑性中发挥关键作用。βII-spectrin形成一个扩展的支架网络，为细胞膜提供机械完整性，并有助于协调整个神经元的分子复合物的正确定位。通过2019年发表在《美国国家科学院学报》(pNAS)上的研究，Lorenzo发现，βII-spectrin对于小鼠正常的大脑线路以及轴突中细胞器和囊泡的正常运输(轴突是将信号从神经元传递到其他神经元的漫长延伸)是必不可少的。βII-spectrin是神经元正常发育、维持和功能过程中不可或缺的一部分。

在这项新的研究中，Lorenzo的研究团队发现，在生化水平上，患者体内识别的基因变异足以导致蛋白质聚集、βII-spectrin与细胞骨架的异常关联、损害轴突细胞器的运输和生长，并改变神经元的形态。这些缺陷可以永久地改变神经元之间的连接和交流方式，这被认为是神经发育障碍的病因。研究小组发现，仅在神经元中β ii谱水平的降低会破坏突变小鼠皮层区域之间的结构连通性，在一些患者的脑mri中也观察到这种缺陷。

通过与北卡大学精神病学教授、北卡大学IDDRC小鼠行为表型(MBp)核心主任Sheryl Moy博士的合作，研究人员发现这些小鼠具有与在人类中观察到的表现一致的发育和行为缺陷。

洛伦佐说:“现在我们已经建立了方法来确定SpTBN1变异的致病性的可能性，并确定它们如何改变神经元，我们当前的目标是更多地了解受影响的分子和细胞机制以及大脑回路，并评估潜在的临床干预策略。”

为此，她的团队将与阿adriana Beltran博士合作，阿adriana Beltran博士是北卡罗来纳大学遗传学系的助理教授和北卡罗来纳大学人类多能细胞核心主任，使用从患者派生的诱导多能干细胞分化的神经元。该研究团队将继续与Brenda Temple博士合作开发分子模型预测，Brenda Temple博士是北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系教授，也是北卡罗来纳大学结构生物信息学核心主任，两人都是《自然遗传学》论文的合著者。

洛伦佐说:“作为一名基础科学研究者，利用知识和工具为患者提供答案是非常令人满意的。”“15年前，当我还是一名研究生时，我第一次目睹了科学发现和合作工作的激动人心之处，当时我们的实验室确定了第一个影响神经系统的spectrinopathy的遗传原因，从那以后，它一直是一个强大的动力。”

这项工作是在不同的光谱基因中发现导致脊髓小脑性共济失调5型(SCA5)的变异，由Laura Ranum博士领导，她当时在明尼苏达大学。在随后的工作中，作为该团队的一员，Lorenzo对了解SCA5的致病机制做出了贡献。

Lorenzo说:“除了与受影响的患者直接相关外，我们对SpTNB1综合征的研究将为其他重叠病理的复杂疾病的发现提供信息。”“能与一个由敬业的科学家和临床医生组成的团队一起从事如此重要的工作，让人感到兴奋。”

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